[发明专利]稳定的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂及其制备方法

说明书

本发明提供了稳定的40‑O‑(2‑羟乙基)‑雷帕霉素片剂及其制备方法，涉及医药技术领域，该40‑O‑(2‑羟乙基)‑雷帕霉素片剂的原料具体包括：40‑O‑(2‑羟乙基)‑雷帕霉素、抗氧剂、粘合剂、有机溶剂和辅料；所述抗氧剂为2,6‑二叔丁基‑4‑甲基苯酚；所述粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或多种；所述有机溶剂包括无水甲醇、无水乙醇、丙酮、二氯甲烷中一种或几种；所述辅料包括载体、填充剂和润滑剂中的一种或多种。制备出的片剂溶出度好且稳定性高。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种稳定的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂及其制备方法。

背景技术

40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素是一种mTOR的抑制剂(雷帕霉素哺乳动物靶点)，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶。40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素由瑞士诺华公司(Novartis)最先研制开发，商品名certican，2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。

2010年，40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素被批准用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。此外，除了肾细胞癌和器官移植后的排异，40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或与现有的癌症治疗方法何用。

40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素是西罗莫司(又称雷帕霉素)的衍生物，其分子式：C₅₃H₈₃NO₁₄，分子量：958.22，结构式如下：

40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素为白色至微黄色粉末，亲脂性，在25℃水中溶解度小于0.01％(g/ml)，遇水极不稳定，因此提高其溶出度和稳定性显得尤为重要。

中国专利CN102138903A公开了一种40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素固体口服药物组合物，包括40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素或其衍生物和赋形剂组成的组合物。所述组合物的水溶液的pH值为5-6。该组合物通过40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素或其衍生物和赋形剂的酸碱度调节以及合理的处方配比，运用流化床包裹技术对主药进行分散，获得一种克服了溶解性和稳定性缺陷的生物利用度高、非微粒化的制粒。然而改制备过程中用水制粒，不可避免的影响了药物的稳定性，从实施例来看，尽管片剂溶出较好，但产生了较多的杂质。

中国专利CN103610646A公开了一种含40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素的固体分散体的制备方法，该方法是将40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素与一种高聚物载体羟丙甲纤维素溶于有机溶剂后，经离心喷雾干燥制得。其缺点在于使用喷雾干燥工艺会不会对混合均一性及压片工序产生问题，且对设备要求、场地要求比较高，不仅增加了操作工艺的复杂性，也增大了成本。

中国专利104721158B公开了一种稳定的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂，其含有40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、抗氧剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种，将40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素在压片前微粉化处理，微粉化后的中值粒径D50值不超过100um。其缺点在于40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素微粉化对设备性能要求提高，且造成了40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素损耗，增加了生产成本；40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素具有生殖毒性，在微粉化时对人员带来安全隐患，需要相应保护措施；崩解剂极具有引湿性，在稳定性储存过程中会使其稳定性变差，产生较多的杂质。

发明内容

本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种稳定的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素片剂及其制备方法，该片剂溶出度好且稳定性高。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：