[发明专利]N’-(2-(苯并[1,3]二氧戊烷-5-基)酰基)芳酰肼类化合物及其合成和用途

说明书

本发明公开了一种N'‑(2‑(苯并[1,3]二氧戊烷‑5‑基)酰基)芳酰肼类化合物及其制备方法和用途，所述N'‑(2‑(苯并[1,3]二氧戊烷‑5‑基)酰基)芳酰肼类化合物结构式如下式所示：本发明化合物对登革热病毒具有明显的抑制作用，抗登革热病毒治疗指数高于阳性对照利巴韦林(Ribavirin)，可作为抗DENV药物候选物，且本发明的制备方法简单、产率高，适用于工业化生产和市场推广应用。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，涉及一种N′-(2-(苯并[1,3]二氧戊烷-5-基)酰基)芳酰肼类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

登革热病毒(DENV)是由埃及伊蚊和白纹伊蚊叮咬传播的虫媒病毒，它们与黄热病病毒(YFV)、西尼罗病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、丙型肝炎病毒(HCV)等同属于黄病毒科病毒。登革热病毒感染的潜伏期为4-7天，疾病范围从无症状感染和中度发热性疾病 (登革热)到更严重的表现，如登革热出血热(DHF)和登革热休克综合征(DSS)。后两者称重症登革热，造成多达20％的患者死亡。重症登革热的致病机制目前尚不明确，二次感染登革热病毒会导致机体产生更严重的疾病，并且重症登革热的病死率也较高。在登革热治疗方面，目前尚无特效药物上市，登革热患者仅能通过对症治疗缓解临床症状。利巴韦林是广谱核苷类抗病毒药物，对多种RNA和DNA病毒的复制有一定抑制作用，有文献报道利巴韦林能够抑制登革病毒的复制，但确切的作用机制尚不明确。2015年末，由赛诺菲巴斯德公司开发的首个登革热疫苗Dengvaxia(CYD-TDV)在菲律宾、巴西、墨西哥等国家注册，供流行区的9～45岁居民使用，但该疫苗的安全性和有效性仍有待于观察研究。迄今为止DENV药物和疫苗的研制尚无重大突破，安全有效的抗登革药物的研发迫在眉睫。

胡椒环广泛存在于天然产物中，并且具有多种活性，多个含有胡椒环的药物已经上市，例如抗癌药、抗癫痫药、抗菌药、抗抑郁药、抑制胃酸分泌药等。

目前未见与本发明化合物的相关报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种N′-(2-(苯并[1,3]二氧戊烷-5-基)酰基) 芳酰肼类化合物及其制备方法和用途。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

本发明N′-(2-(苯并[1,3]二氧戊烷-5-基)酰基)芳酰肼类化合物结构式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ中，n₁＝0或1；n₂为0～3之间的任一整数；R为甲氧基、三氟甲基、氟基中的任意一种或至少两种的组合。

本发明把胡椒环这一结构单元引入到化合物结构中，并导入酰胺基团，合成了系列链式 N′-(2-(苯并[1,3]二氧戊烷-5-基)酰基)芳酰肼类化合物，体外实验证明该类化合物具有明显的抗 DENV活性。

本发明所述N′-(2-(苯并[1,3]二氧戊烷-5-基)酰基)芳酰肼类化合物为表1所示结构之一：

表1

本发明另一目的是提供上述N′-(2-(苯并[1,3]二氧戊烷-5-基)酰基)芳酰肼类化合物的制备方法，步骤如下：

(1)在溶剂存在、强酸催化下，胡椒甲酸或胡椒乙酸与C1-C5醇发生酯化反应制得式Ⅱ所示的胡椒乙酸酯或胡椒甲酸酯，反应式如下：

其中n₁为0或1，R₁为C1-C5烷基；