[发明专利]一种用于EGFR降解的双功能化合物及其应用

说明书

本申请提供一种用于EGFR降解的双功能化合物及其应用，双功能化合物或双功能化合物的对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、溶剂化物，双功能化合物包括具有式I所示结构的化合物：其中，CRBN配体为与E3泛素连接酶非共价结合的基团，接头为与上式I中相邻苯环和CRBN配体通过共价键连接的基团；每个R₁独立地选自卤素、羟基、C1‑C3烷氧基或氰基；n选自0、1、2或3。本申请提供的用于EGFR降解的双功能化合物及其应用，利用蛋白质靶向嵌合体(PROTACs)技术，将靶蛋白EGFR募集到E3泛素连接酶上，进而促进靶蛋白的降解，提高双功能化合物的降解活性。

技术领域

本申请属于医药技术领域，特别是涉及一种双功能化合物及其应用，所述双功能化合物能够诱导突变型上皮生长因子受体(EGFR)的降解，降低其在细胞内的含量。本申请的化合物可以用于EGFR突变引起的相关肿瘤疾病的治疗。

背景技术

肺癌是全球发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，根据世界癌症报告2018年的数据统计，全球每年新增肺癌患者约182.5万，死亡数约159.0万，均位列不同癌种的首位。东亚国家尤其是中国和日本，肺癌的发病率和死亡率均高于世界其他国家。

肺癌按照细胞类型分为非小细胞肺癌(NSCLC，85％)和小细胞肺癌(SCLC，15％)。目前，针对非小细胞肺癌的治疗主要以靶向治疗为主。上皮生长因子受体(EGFR)是上皮生长因子(EGF)的膜受体，它是一种跨膜受体蛋白，EGFR的突变主要以外显子19缺失和外显子21的突变(包括L858R和Del19，占比85％)为主，发生突变后， EGFR会异常激活，持续的促进肿瘤细胞的增殖，进而促进肿瘤的发生发展。EGFR突变是靶向治疗的主要驱动基因，全球非小细胞肺癌患者中EGFR突变频率为17％，亚裔人群更为敏感，突变频率约为40％。针对EGFR的突变开发了第一代靶向抑制剂，如吉非替尼(阿斯利康，2003年美国上市，2010年中国上市)，厄洛替尼(罗氏，2004 年美国上市，2012年中国上市)，埃克替尼(贝达，2011年中国上市)；第二代共价抑制剂，如阿法替尼(勃林格殷格翰，2013年美国上市，2017年中国上市)，达克替尼 (辉瑞，2018年美国上市，2019年中国上市)。在第一代或第二代抑制剂持续用药一年左右，会产生耐药性，其重要耐药机制是T790M突变(约50-70％)。第三代EGFR 抑制剂，如奥希替尼(阿斯利康，2015年美国上市，2017年中国上市)，可以有效克服T790M的突变耐药，但是大部分患者用药后仍然会产生耐药，耐药机制包括C797S (20-40％)。如果是顺式突变(T790M和C797S位于同一条DNA链，占比约85％)，则EGFR抑制剂单用或者联用均无效，这类患者面临无药可用的状态。如果是反式突变(T790M和C797S位于不同DNA链)，则可以使用第一代和第三代抑制剂联用，但是用药后易发生顺式突变，依旧面临无药可用的状态。因此，靶向EGFR的新疗法具有很大的临床需求。

蛋白质靶向嵌合体(Protein Targeting Chimeras,PROTACs)是一种双功能分子，其一端可以结合靶蛋白，另一端结合E3泛素连接酶(CRBN)，形成三元复合物，将靶蛋白进行泛素化标记。蛋白酶体会识别泛素化的靶蛋白，将其水解，降低靶蛋白的表达量，实现抑制其功能的目的。与传统的小分子抑制剂相比，PROTACs具有一定的优势：(1)不需要对靶蛋白有特别强的亲和力；(2)能够重复利用，可以降低给药剂量；(3)能够有效的克服小分子抑制剂的耐药问题等。