[发明专利]一种PQQ的制备方法

说明书

本发明公开了一种PQQ的制备方法，包括以下步骤：(1)化合物I 5‑甲基‑2,4‑二硝基苯甲醚与草酸二乙酯在碱的作用下发生缩合反应，制得化合物II 3‑(5‑甲氧基‑2,4‑二硝基)苯基丙酮酸乙酯；(2)化合物II在还原剂作用下发生还原反应关环，制得化合物III 6‑氨基‑5‑甲氧基‑1H‑吲哚‑2‑甲酸乙酯；(3)化合物III与乙醛酸酯和丙酮酸酯在Lewis酸催化剂作用下在氧气氛围下发生三组分一锅反应，制得化合物IV 5‑甲氧基‑1H‑吡咯[2,3‑f]喹啉‑2,7,9‑三甲酸酯；(4)化合物IV发生酯水解反应，制得化合物V 5‑甲氧基‑1H‑吡咯[2,3‑f]喹啉‑2,7,9‑三甲酸；(5)化合物V发生在氧化剂Ce(NH₄)₂(NO₃)₆作用下发生氧化反应即制得PQQ；本方法以廉价的5‑甲基‑2,4‑二硝基苯甲醚为起始原料，通过五步即制备了PQQ，总收率最高达39％。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种PQQ的制备方法。

背景技术

PQQ的中文简称为吡咯喹啉醌，化学名称为4,5-二氧代-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸，是20世纪70年代末发现的一种氧化还原酶的新辅酶，是继黄素核苷酸和烟酰胺核苷酸之后发现的第三种辅酶。作为一种氧化还原酶辅基，PQQ几乎存在于所有生物组织中，是一种新型的水溶性B族维生素。研究表明PQQ具有刺激机体生长、促进神经生长因子合成、防护肝损伤、调解机体自由基水平、提高细菌对毒性和辐射等极端条件耐受性等多种功能，也作为动物生长发育的必需因子。美国和欧盟已经将吡咯喹啉醌钠盐列为高安全性的新型膳食补充剂。

PQQ为含有吡咯并喹啉醌结构的三元羧酸，结构比较复杂。自从1979年PQQ分子结构被确定以来，其全合成就成为了有机合成的热点之一。文献J.Org.Chem.1981,46(21),4317-4319首次报道了PQQ的全合成，虽然这一全合成路线需要经过12步反应，总收率仅有2％，但为以后的PQQ全合成奠定了基础。文献J.Am.Chem.Soc.1981,103,18,5599-5600通过10步反应，以20％的总产率得到了高纯的PQQ。但该方法只适合毫克级别的样品的制备。随后，多篇文献如J.Org.Chem.1985,50,10,1688-1695，J.Am.Chem.Soc.1985，107，5555，Tetrahedron Lett.1988，29，3709；Chim.Acta 1993,76,988；Helvetica Chimica Acta1996，79，658；Tetrahedron，2005,61,12330等也通过不同的策略全合成了PQQ。这些方法也都存在工艺路线长，总收率低，使用昂贵的试剂、成本高等缺陷。近年来科技工作者对PQQ的合成方法也不断地研究，如文献CN 104557921 A以2-甲氧基-5-硝基苯胺盐酸盐为原料，经10步合成了PQQ；文献CN 108329313 A以丙酮酸乙酯为起始原料,经8步合成了PQQ；CN110981873 A以4-甲基-5-硝基-2-氟苯胺为原料，经5步合成了PQQ等。这些方法虽进行了一些改进，但仍存在工艺路线长，总收率低，工艺操作复杂、使用昂贵的试剂、成本高，难以实现规模生产等缺陷。

发明内容

发明目的：本发明旨在提供一种原料廉价，工艺路线为五步反应的PQQ的制备方法。

技术方案：本发明所述的PQQ的制备方法，包括以下步骤：

(1)化合物I 5-甲基-2,4-二硝基苯甲醚与草酸二乙酯在碱的作用下发生缩合反应，制得化合物II 3-(5-甲氧基-2,4-二硝基)苯基丙酮酸乙酯；

(2)化合物II在还原剂作用下发生还原反应关环，制得化合物III 6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯；

(3)化合物III与乙醛酸酯和丙酮酸酯在Lewis酸催化剂作用下在氧气氛围下发生三组分一锅反应，制得化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸酯；