[发明专利]一种环己基哌嗪的制备方法

说明书

本发明提供了一种环己基哌嗪的制备方法。所述方法包含以下步骤：将环己胺和催化剂A加入反应容器后，加入羟基乙腈，反应后分相，洗涤下层反应液得到环己胺基双乙腈母液；将溶剂和催化剂B加入反应容器中，在H₂气氛下加入环己胺基双乙腈母液反应，经蒸馏提纯后得到环己基哌嗪。本发明以环己胺与羟基乙腈为原料两步法制备环己基哌嗪，不仅原料易得，而且产品后处理工艺更加简单，目标产品收率更高，更有利于环己胺的衍生应用。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体提供了一种环己基哌嗪的制备方法。

背景技术

随着制药行业的发展，生物医药中间体已经逐渐成为化工界的一个新兴的产业，尤其是杂环药物中间体的生产更为显著；其中哌嗪及其衍生物作为杂环药物当中的一个重要分支，可以用作原料合成盐酸洛美沙星、斯帕沙星等类药物中间体。此外，哌嗪及其衍生物也可用于表面活性剂、合成树脂、橡胶助剂、抗氧化剂以及防腐剂的合成，其综合市场需求呈现逐年上涨的趋势。

目前，国内外对于哌嗪的研究较为广泛，合成方式也是数不胜数。公开号为JP4911712的专利公开了一种以羟乙基乙二胺为原料制备哌嗪的工艺；公开号为US368219的专利公开了一种以二乙烯三胺为原料制备哌嗪的方法；公开号为EP16325304的专利公开了一种以氨基乙醇为原料制备哌嗪的方法；Weitamp等也报道了以乙二胺为原料制备哌嗪的工艺等等；由此可见哌嗪的合成工艺的确非常普遍。

目前，环己胺哌嗪是一种新兴的哌嗪衍生物，同样也是一种非常关键的医药中间体，而且至今为止国内外关于环己胺哌嗪的报道非常少。WO2010051374A1以及CN112645901 A的专利文献均公开了一种环己胺哌嗪的制备方法，二者分别以环己酮或环己基卤代物与1-Boc-哌嗪为原料进行加成制备1-环己胺哌嗪。但是，上述环己胺哌嗪的制备工艺至少存在如下问题：由于原料均采用了1-Boc-哌嗪原料，后处理需脱除-Boc，则导致后处理程序复杂，会引入大量的酸，对设备腐蚀性极强，副产会增多，而且会由于酸碱中和产生大量的含盐废水，对环境污染显著，不利于工业化生产。

综上，关于环己基哌嗪的合成工艺很少且相对复杂，工艺难度大，生产成本高，这严重影响了哌嗪衍生物在化工领域的应用推广，所以针对这一特点需要进一步去优化环己基哌嗪的制备工艺。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种环己基哌嗪的制备方法，主要目的在于提供一种新型的环己基哌嗪的合成路线，以解决现有环己基哌嗪的合成工艺存在后处理程序复杂、副产多的技术问题。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种环己基哌嗪的制备方法，所述制备方法包含以下步骤：

S1：将环己胺和催化剂A加入反应容器后，加入羟基乙腈，反应后分相，洗涤下层反应液得到环己胺基双乙腈母液；

S2：将溶剂和催化剂B加入反应容器中，在H₂气氛下加入环己胺基双乙腈母液反应，经蒸馏提纯后得到环己基哌嗪。

本发明以环己胺、羟基乙腈作为主要原料来制备环己基哌嗪的工艺路径示意如下：

本发明在S2结束后得到产物中除了主产物环己基哌嗪，可能还有残留原料环己胺、副产丙胺以及单氨乙基环己胺等，因此后处理仅需精馏、提纯的手段进行分离，相对于现有技术，无需加入任何酸等助剂，减少了杂质的引入，提升了产品的纯度，且工序简单。采用该制备路线，由于产品后处理简单、无需引入杂质，使得产品综合收率更高，且副产氨乙基环己胺可作为环氧固化剂。

本发明中，S1所述催化剂A为碱金属催化剂，优选碱金属氢氧化物，更优选NaOH、LiOH、KOH、RbOH、CsOH中的一种或多种，最优选NaOH和/或KOH；优选地，催化剂A的加入量为环己胺的0.1～1wt％，优选0.5～0.8wt％。