[发明专利]一种去氧孕烯的精制方法

说明书

本发明属于化合物的纯化/精制领域，具体公开一种去氧孕烯的精制方法，将13‑乙基‑11‑亚甲基‑18,19‑双失碳雌甾‑4‑烯‑17‑酮(简称：氧化物)为原料经一步炔基化反应制备得到的去氧孕烯粗品采用有机酸、醇和水按照一定比例作为混合溶剂进行重结晶的方法。本发明不需要柱层析或使用活性炭等吸附剂处理，从而简化了操作、提高了去氧孕烯的精制效率。本发明将氧化物为原料合成的去氧孕烯粗品通过两次重结晶，以大于90％的收率(以原料氧化物投料计)获得去氧孕烯含量高达99.9％的高纯度产品。本发明具有简便高效的特点，适用于制备高纯度的去氧孕烯。

技术领域

本发明涉及化合物纯化/精制技术领域，具体涉及一种去氧孕烯的精制方法。

背景技术

去氧孕烯，化学名称：(17α)-13-乙基-11-亚甲基-18,19-双失碳孕甾-4-烯-20-炔基-17-醇，CAS:54024-22-5，是一种强效孕激素，其特点是没有雄激素和雌激素活性，具有明显的排卵抑制作用，临床广泛用作避孕药，其效果可靠，周期控制好，不降低血浆高密度脂蛋白(HDL)，有利于脂质代谢，无增加体重，雄性症等副作用。去氧孕烯是目前市场上口服避孕药的重要品种。但是由于去氧孕烯制备成本高，产品价格昂贵，因此寻找最终产品的高效精制方法对于去氧孕烯的规模化生产具有重要价值。

去氧孕烯的结构式：

虽然去氧孕烯有多种合成方法，但最后一步反应通常采用氧化物的炔基化，再经后处理和精制得到去氧孕烯产品。如美国专利US3927046公开的方法中最后一步反应如式一所示：

反应为氧化物在乙炔钾/THF溶液中炔基化，经柱色谱纯化、然后在甲醇中重结晶得到产物去氧孕烯，摩尔收率为78％，未报道产物纯度。

2009年公开的专利CN 101445542A中，最后一步反应为氧化物在乙炔气体/THF/KOH/无水丙酮体系中炔基化，经活性炭吸附之后，以正己烷为溶剂重结晶得到产物去氧孕烯，摩尔收率为77％，同样未报道产物纯度。

在2021年公开的专利CN112225771A中，最后一步反应为氧化物在乙炔气体/金属锂/乙二胺/THF体系中炔基化得到去氧孕烯粗品，粗品收率85％-90％，粗品纯度98％。继而经活性炭吸附处理、正己烷/异丙醚重结晶得到去氧孕烯精制产品，精制收率80％，精制品纯度99％，亦即，最后一步合成去氧孕烯粗品及产品精制的总收率为68％-72％。

除目前专利公开的方法外，也有文献报道去氧孕烯的合成，例如Chem.Eur.J.2008,14,1541-1551报道的方法中最后一步反应为氧化物在乙炔气体/金属锂/乙二胺/THF体系中炔基化，经柱色谱分离得到油状的去氧孕烯，收率83％。然后采用正戊烷重结晶，重结晶收率和产物纯度未说明。

按照已有文献报道的精制方法，主要通过低极性溶剂如正己烷或正己烷/异丙醚对去氧孕烯进行精制处理，由于产品和杂质的极性都很小，所以采用文献方法精制过程中造成产品的损失比较大。且现有去氧孕烯制备工艺中，通过柱层析或在溶剂中添加活性炭或硅胶等吸附剂吸附，然后进行重结晶，操作繁琐，同样也会造成产品损失，收率降低。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明提出了一种去氧孕烯的精制方法，将以13-乙基-11-亚甲基-18,19-双失碳雌甾-4-烯-17-酮(简称：氧化物)为原料经一步炔基化反应制备得到的去氧孕烯粗品采用有机酸、醇和水按照一定比例作为混合溶剂进行重结晶，无需柱层析或使用活性炭等吸附剂处理，从而简化操作、提高去氧孕烯的精制效率，去氧孕烯产品的纯度可达99.9％。并且，采用本发明方法可以严格控制去氧孕烯产品中的单个杂质含量，其中杂质I含量0.1％，且总杂质含量(以下简称“总杂”)0.1％。本发明通过提高重结晶收率(90％)，可以有效降低成本。