[发明专利]一种多巴寡肽的中间体的合成方法及其用途、组合物和制剂

说明书

本发明属于药物领域，公开了一种多巴寡肽的中间体的合成方法及其用途、组合物和制剂。具体涉及缩酮保护的L‑DOPA中间体的合成方法改进，以及使用该关键中间体合成含L‑DOPA的寡肽和脂肪酸衍生物。所述的医药中间体仅需要二步就能够完成，避开了羧基的保护与脱保护两步反应且收率高；利用该中间体合成的终产物，尤其是FDD‑16、FDD‑18和FDD‑14的成凝胶浓度范围较广，具有很好的稳定性，半衰期较长，有望开发成为生物利用度高、长效的帕金森病治疗药物，适合进一步药物的开发和使用。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及缩酮保护的L-DOPA中间体的合成方法改进，及其产物、用途和组合物。特别是利用缩酮保护的L-DOPA中间体与脂肪酸制备成含多巴二肽的脂肪酸复合物的制备以及抗帕金森病前药制剂的设计。

背景技术

帕金森病是严重威胁人类健康的第二大神经退行性疾病，半个多世纪以来左旋多巴(L-DOPA)一直是治疗帕金森病的黄金标准。许多新型抗帕金森病药物的研发是基于对L-DOPA的改造，同时，L-DOPA是一种稀有的天然氨基酸，含有L-DOPA的寡肽，多肽或高分子材料等具有广泛的医药应用前景。

但L-DOPA有诸多的缺点，例如，L-DOPA的儿茶酚基团容易被空气中的氧气或者其它氧化剂氧化，因此在有关L-DOPA的化学衍生中，需要采用合适的保护基(PG)对其儿茶酚进行保护。大量文献表明，缩丙酮(Acetonide)是一个非常适合多巴的保护基。

基于Fmoc的固相多肽合成法，由于其适用性强，易操作，价格低，应用广的优点，成为现今制备多肽的一种常规选择。Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH是采用固相法合成含多巴寡肽，多肽和复合物的最重要的中间体。L-DOPA的生物利用度太低(1-3％)，有效血药浓度保持时间短(50min)，并且长期大量服用产生毒副作用，因此人们通过多种方式降低其每日服用剂量并提高其生物利用率，例如制成含代谢酶抑制剂的复方制剂，例如美多芭，心宁美(L-DOPA半衰期约90min)和达灵复(135min)。含L-DOPA的寡肽衍生物可以对多巴进行适当地保护，从而降低多巴在消化道和血液循环中的代谢，并且小肠壁上的寡肽通道可以直接吸收寡肽，提高了多巴的吸收率。专利申请CN110294789A发现，不同氨基酸修饰的多巴直链二肽在肝匀浆中抗降解的能力很不一样，例如H-DOPA-Asp-OH的半衰期约174min，而H-DOPA-Met-OH的半衰期只有16min。

蛋白质，脂类和糖类是人体必须的三大营养物质。帕金森病人由于长期服药，容易发生营养不良，而营养不良反过来又削弱药物治疗的效果。因此如何保证帕金森病患者营养均衡很关键。研究表明，人体小肠含有快速吸收的寡肽通道，因此，如果病人服用由不同氨基酸组成的含多巴寡肽，可以既给药又补充蛋白类营养，做到一举两得。脂肪酸及其衍生物可以与胆酸形成乳糜微团或以自由扩散的方式穿过小肠绒毛膜被人体吸收。专利WO2006119758 A2，WO2010103273 A3等提出了把脂肪酸及其类似物与L-DOPA形成复合物，实验发现老鼠大脑中多巴胺的浓度和持续时间比对照组的好。但他们没有对含多巴寡肽与脂肪酸的复合物进行研究。直链二肽是最小的寡肽，它与单个氨基酸的性质很不同，一些二肽可以自主装形成有序的结构。杨永刚课题组的林书玮博士指出，脂肪酸与寡肽形成的脂二肽，脂三肽可以在水相或有机相中自主装形成凝胶。服用脂肪酸与多巴寡肽组成的药物，可以为病人既给药又补充了脂肪酸和氨基酸。

由于口服多巴复方制剂在一天内引起L-DOPA血药浓度波动很大，不利于帕金森症状的平稳控制，另外这种对多巴胺能神经元的脉冲式刺激是导致其进一步凋亡的主因。特别是，晚帕金森病人处于移动性不佳及呕吐不受控制的失能期，影响口服药物的疗效，因此艾伯维的凝胶制剂Duopa非常有优势。该药剂以高分子材料羧甲纤维(钠)分散包裹L-DOPA与卡比多巴(4:1)形成水凝胶，然后采用一个注射泵把凝胶剂通过一条经胃壁进入小肠的管子持续缓慢地给药(16h)，从而保证了L-DOPA在血液中浓度的稳定。