[发明专利]一种西咯多辛关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种西咯多辛关键中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。吲哚啉与三氯乙腈付克反应得到化合物1；溴代得到化合物2；接着与2‑(3‑溴丙氧基)四氢‑2H‑吡喃取代得到化合物3；然后与(S)‑环氧丙烷或(R)‑环氧丙烷超低温下亲核加成得到化合物4；接着与邻苯二甲酰亚胺发生光延反应得到化合物5(构型翻转)或与对甲苯磺酰氯酯化，与邻苯二甲酰亚胺钾盐在无机碱条件下得到化合物5；随后通过水合肼还原得到化合物6；随后通过对甲苯磺酸脱四氢吡喃保护得到化合物7；在碱性条件下氨基Boc保护得到化合物8；与苯甲酰氯酯化得到化合物9；与盐酸脱Boc保护得到化合物10；与L‑酒石酸成盐得到化合物11。与现有工艺相比，本发明避免了7位通过Vilsmeier反应、羟胺肟化和醋酸酐脱水合成氰基和5位氨基通过硝基或还原胺化引入，无需使用Pd/Pt/Zn等重金属；整体步骤连续操作增加，大幅降低了西咯多辛中间体的生产成本，有利于工业化规模生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种西咯多辛关键中间体的制备方法。

背景技术

西咯多辛是日本Kissei制药公司研发的α1A受体拮抗药，于2006年5月在日本上市，商品名Urief。西咯多辛临床用于治疗与良性前列腺增生(BPH)或肥大相关的症状。西咯多辛的制剂大多为胶囊制剂，2008年美国食品药品管理局批准上市。

西咯多辛关键中间体5-[2(R)-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7氰基-吲哚啉酒石酸盐，目前合成方法主要是在7位氰基、5位手型氨基丙基上各有特点，但都多多少少无法避免7位通过Vilsmeier反应、羟胺肟化和醋酸酐脱水合成氰基，5位通过氨基酸取代、叠氮钠取代、硝基还原或L-酒石酸拆分进而合成西咯多辛关键中间体。但这样的方式或多或少存在大规模生产安全问题(如7位通过Vilsmeier反应、羟胺肟化和醋酸酐脱水合成氰基，在脱水过程中会生成氢氰酸)，还会应用一些易爆的叠氮钠或用到Pd等重金属催化，使产品或多或少有重金属残留等等。

本发明通过对其化合物深入研究及优化工艺，得到一种操作方便，提供更优、反应温合、安全稳定的反应路线，无需用到对生产安全不利的试剂或化学反应，并通过产品质量考虑，避免用到重金属进行还原反应，巧妙设计引入手性醇，通过一系列反应得到还原胺，从而无需L-酒石酸结晶析出非对映异构体盐，原子利用率低。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明提供一种操作简便稳定、原子利用率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产西咯多辛的关键中间体5-[2-(R)-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7氰基-吲哚啉酒石酸盐的制备方法。

本发明提供一种5-[2(R)-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7氰基-吲哚啉酒石酸盐的制备方法：吲哚啉与三氯乙腈付克反应得到化合物1；溴代得到化合物2；接着与2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃取代得到化合物3；然后与(S)-环氧丙烷或(R)-环氧丙烷超低温下亲核加成得到化合物4；接着与邻苯二甲酰亚胺发生光延反应得到化合物5(构型翻转)或与对甲苯磺酰氯酯化，与邻苯二甲酰亚胺钾盐在无机碱条件下得到化合物5；随后通过水合肼还原得到化合物6；随后通过对甲苯磺酸脱四氢吡喃保护得到化合物7；在碱性条件下氨基Boc保护得到化合物8；与苯甲酰氯酯化得到化合物9；与盐酸脱Boc保护得到化合物10；与L-酒石酸成盐得到化合物11。反应方程式如下：

进一步地，在上述技术方案中，所述反应过程具体包括如下步骤：

第一步：吲哚啉与三氯化硼/甲苯溶液回流反应，接着降温至50-60℃，加入三氯乙腈反应过夜，甲醇淬灭，过滤得到中间体，随后将中间体溶于二氯甲烷中，加入甲醇钠/甲醇溶液解离，结晶得到7-氰基吲哚啉；

第二步：7-氰基吲哚啉溶于有机溶剂中，分批加入NBS反应得到5-溴-7-氰基吲哚啉，接着与2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃和无机碱在乙腈溶剂中反应，重结晶得到5-溴-7-氰基-1-(3-(丙氧基四氢吡喃)吲哚啉)；