[发明专利]一种抗体偶联药物-连接子LND1042的合成方法

说明书

本发明提供了一种抗体偶联药物‑连接子LND1042的合成方法。该合成方法包括：将化合物VC‑PAB和MPB‑OSu在第一溶剂中搅拌，加入DIPEA，反应得到MPB‑VC‑PAB；将MPB‑VC‑PAB在第一溶剂中搅拌，加入DNPC和DIPEA反应得到MPB‑VC‑PAB‑PNP；将PNU‑TBS溶于第二溶剂中，加入TBAF，反应得到PNU‑159682；将PNU‑159682溶于第三溶剂，加入DNPC、三乙胺、N，N′‑二甲基乙二胺，0‑5℃反应1h‑2h，得到PNU‑DMAE；将MPB‑VC‑PAB‑PNP和PNU‑DMAE溶于第一溶剂中，冰浴降温0‑5℃搅拌5‑10min，加入DIPEA，升温20‑25℃反应2‑3h，得到MPB‑VC‑PAB‑DMAE‑PNU159682。

技术领域

本发明涉及一种抗体偶联药物-连接子LND1042(MPB-VC-PAB-DMAE-PNU159682)的合成方法，属于有机药物制备技术领域。

背景技术

抗体药物偶联物(Antibody drug conjugate，简称ADC)是一类新型的抗肿瘤药物，其原理是将细胞毒素连接在抗体上，通过抗体对癌细胞表面特定抗原的识别，通过内吞作用进入癌细胞，从而将细胞毒素运输到靶点，达到靶向性治疗恶性肿瘤的目的。ADC与传统的小分子抗肿瘤药物相比，因能借助抗体的靶向识别性与毒素的高活性，故更具备特异性和有效性。

ADC包括三个不同的组成部分，即抗体、连接子和细胞毒素。抗体实现靶向性，连接子保证在ADC在血液转运过程中的稳定性，而到达作用靶点后，毒素发挥对癌细胞的杀伤作用。

根据作用机制的不同，适用于ADC的毒素分为微管类抑制剂(Microtubuleinhibitors)，DNA损伤剂(DNA damaging agents)，RNA聚合酶抑制剂(RNApolymeraseinhibitors)等。

目前，市场上销售和临床试验中的ADC所采用的毒素主要为微管类抑制剂，主要包括DNA拓扑异构酶I(topoisomerase I)抑制剂设计的化合物，比如Dxd，以及基于美登素(Maytansine-based)设计的化合物，比如DM1和DM4；DNA拓扑异构酶II(topoisomerase II)抑制剂设计的化合物，比如一种高效的蒽环类新霉素代谢产物PNU-159682具有出色的细胞毒性。

连接子方面，主要应用的为不可裂解型，如缬氨酸-瓜氨酸(Valine-Citriline)和环己基甲酸(MCC)，经过溶酶体水解后，药物仍然具有活性，并通过连接区与某个氨基酸残基结合在一起。

抗体药物偶联物的形成方式有多种。既可以通过抗体上的氨基或巯基和药物连接子进行化学反应偶联，也可以对抗体进行修饰，在抗体上引入特定功能基后，再和药物连接子进行化学反应偶联或酶催化反应偶联。

其中，抗体药物毒素分子LND1042(MPB-VC-PAB-DMAE-PNU159682，结构如下)是一种新型的用于抗体偶联药物的中间体。

我们开发的LND1042的合成方法包括以下两种路线。

合成线路一：

在路线一的开发中，化合物LND1042-4的合成收率很低，反应有很多副反应发生，制约着整个路线的收率和成本控制。

合成线路二：

由于在路线一中化合物LND1042-4的合成收率很低，反应有很多副反应发生，换用路线二，用保护基团保护的DMAE(N，N′-二甲基乙二胺)，再通过脱保护拿到高收率的LND1042-4。