[发明专利]特异性激动Mas受体在预防及治疗对乙酰氨基酚诱导的药物性肝损伤中的应用

说明书

本发明涉及一种特异性激动Mas受体在预防及治疗对乙酰氨基酚诱导的药物性肝损伤中的应用，本发明通过对Mas1基因全身性敲除(Mas1supgt;‑/‑/supgt;)和野生型(Wildtype,WT)小鼠腹腔注射APAP以构建DILI体内研究模型，结果表明同等剂量APAP，Mas1supgt;‑/‑/supgt;相比WT小鼠，可观察到更为严重的肝细胞损伤及肝内炎症反应；而在对WT小鼠进行APAP干预之前特异性激活Mas受体，则可显著减轻APAP引起的肝损伤，降低小鼠死亡率。证实了Mas受体激活可诱导脂质自噬和脂肪酸氧化发挥对APAP诱导的DILI的保护作用。基于目前所掌握的体内研究数据，Mas受体可作为药物性肝损伤极具潜力的干预靶点。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体地说，是特异性激动Mas受体在预防及治疗对乙酰氨基酚诱导的药物性肝损伤中的应用。

背景技术

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是最常见的药物不良反应，亦是严重影响新药开发和上市的重要阻碍。APAP是临床上使用最为广泛的止痛药物之一，也是引起急性肝衰竭的首位致病药物。由于可获得与人类病理生理高度类似的小鼠模型，APAP是目前研究得最广泛的肝细胞毒性药物。过量APAP经由肝脏代谢产生的有害代谢产物是APAP引发肝损伤的启动环节，其可进一步通过氧化应激反应诱发线粒体损伤并最终引起肝细胞死亡。近年来，脂质代谢在DILI发病机制中的作用受到广泛的关注。

由于Mas受体激活后可在肝组织内发挥改善脂质代谢紊乱、抗炎、抗氧化应激等多重有益效应，因此特异性激活Mas受体可能对APAP诱导的肝损伤发挥保护作用。因此我们通过实验：对Mas1基因全身性敲除(Mas1^-/-)和野生型(Wildtype,WT)小鼠腹腔注射APAP以构建DILI体内研究模型，结果表明同等剂量APAP，Mas1-/-相比WT小鼠，可观察到更为严重的肝细胞损伤及肝内炎症反应；而在对WT小鼠进行APAP干预之前特异性激活Mas受体，例如小分子Mas激动剂AVE0991则可显著减轻APAP引起的肝损伤，降低小鼠死亡率。同时，在分子机制探讨方面，证实了Mas受体激活可诱导脂质自噬和脂肪酸氧化发挥对APAP诱导的DILI的保护作用。基于目前所掌握的体内研究数据，Mas受体可作为药物性肝损伤极具潜力的干预靶点。关于本发明特异性激动Mas受体在预防及治疗对乙酰氨基酚诱导的药物性肝损伤中的应用目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有药物干预手段的不足，提供一种特异性激动Mas受体在预防及治疗对乙酰氨基酚诱导的药物性肝损伤中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

本发明提供了Mas受体激动剂在制备预防和/或治疗肝损伤的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了Mas受体激动剂在制备预防和/或治疗药物性肝损伤的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了Mas受体激动剂在制备预防和/或治疗乙酰氨基酚诱导的药物性肝损伤的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了Mas受体激动剂AVE0991在制备预防和/或治疗乙酰氨基酚诱导的药物性肝损伤的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了Mas受体激动剂在制备增强脂噬的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了Mas受体激动剂在制备增强脂肪酸氧化的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了Mas受体激动剂AVE0991在制备增强脂噬的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了Mas受体激动剂AVE0991在制备增强脂肪酸氧化的药物中的应用。

本发明优点在于：