[发明专利]环孢菌素类似物及其用途

说明书

本发明涉及环孢菌素类似物及其用途，具体涉及一种用于治疗或预防急性或慢性炎性紊乱的化合物，其中所述化合物是式1的化合物或其盐：其中n是2‑5，并且R₁和R₂独立地选自H或C₁‑C₄烷基，其中R₁和R₂可以连接在一起形成C₃‑C₅杂烷基环。

本申请是申请日为2018年7月23日、申请号为201880061440.4(国际申请号为PCT/GB2018/052066)、名称为“环孢菌素类似物及其用途”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及用于治疗或预防疾病或紊乱的环孢菌素类似物。特别地，但不排他地，本发明涉及式1的环孢菌素类似物在治疗或预防急性或慢性炎性紊乱中的用途，所述急性或慢性炎性紊乱包括急性肾损伤、慢性或急性胰腺炎和缺血再灌注损伤。

急性炎症被公认为涉及多种细胞(中性粒细胞、巨噬细胞)和细胞外因子(补体、组胺)的复杂相互作用，这些因子响应PAMP(病原体活化的分子模式)信号和DAMP(损伤活化的分子模式)信号起作用以解决最初的损害。亲环蛋白A已经被证明作为趋化因子起作用以促进白细胞迁移而支持炎性应答，并且亲环蛋白A的阻断在急性炎症的动物模型中被示出是有益的。最近描述了伴随细胞死亡和组织坏死的严重的炎症形式。现在大量的证据支持线粒体膜处的一个孔，称为线粒体通透性转换孔(MPTP)的开放对于这种坏死性炎症的发生和维持至关重要。这种MPTP开放的关键调节因子是亲环蛋白D(CypD)，并且CypD抑制剂在预防坏死性炎症相关的组织损害方面已经示出了良好的活性。MPTP的开放和随后坏死性细胞死亡的开始是由升高的细胞内钙水平触发的，该升高的细胞内钙水平由多种因素引起，包括氧化应激、缺氧、胆盐毒素等。值得注意的是，发现CypD的遗传消融或药理学抑制对于由于心脏组织的缺血再灌注损伤引起的组织降解具有保护作用，这表明抑制CypD更普遍地是缺血再灌注损伤的可行的药物靶点。

肾缺血由动脉闭塞、休克和肾移植引起，并且可以导致肾细胞死亡和肾衰竭。与缺血相关的组织损害的另外的来源发生在器官移植过程期间。在取出供体器官后，由于血流损失，组织不可避免地经历氧气匮乏(oxygen starvation)，并且对缺血组织的损害跟随到流动重新开始时。能够防止再灌注过程期间的组织损伤的化合物将提高被移植的器官的存活力。待用作组织保护剂的化合物的优选特征谱将包括有效抑制CypD，阻止缺血性应激后MPTP的开放，以及足够的溶解度，这样的溶解度使其以足以保护组织的高浓度被添加至器官运输期间通常使用的保存溶液中。

在使用亲环蛋白D敲除小鼠以及亲环蛋白抑制剂的药理学策略进行的研究中，已经明确证明线粒体通透性转换孔(MPTP)(线粒体内膜中的非特异性通道)的开放是多种形式的急性胰腺炎的基础，并且验证了MPTP为该疾病的药物靶点(Mukherjee R,等人Gut2016；65:1333–1346)。体外研究已经证明，胰腺腺泡细胞的损伤是引发急性胰腺炎相关的坏死性组织变性的关键事件。具体地，用毒性损伤物质诸如胆盐、酒精或激素受体过度刺激剂(急性胰腺炎发作的关键触发因子)处理分离的腺泡细胞导致了取决于线粒体通透性转换孔的活化的坏死性细胞死亡。从其中亲环蛋白D基因被缺失的小鼠中分离的胰腺腺泡细胞显示出对这些毒性挑战具有抗性。将这些发现转化到动物模型显示出，亲环蛋白D敲除动物被保护免受这些胰腺毒素的影响。使用亲环蛋白D抑制剂的研究进一步支持将靶向亲环蛋白D作为可能治疗急性胰腺炎的途径。

发明背景

环孢菌素A是一种以其免疫抑制特性而被众所周知的化合物，但也已经描述了其他生物学特性。环孢菌素A具有以下化学结构：

还已经制备了环孢菌素A的生物活性衍生物。例如，US 6,583,265、EP 0 484 281和EP 0 194 972描述了具有多种特性的环孢菌素衍生物，所述多种特性包括免疫抑制特性、抗寄生虫特性和抗病毒特性。