[发明专利]一种氧化铁纳米粒子在制备显影剂中的应用

说明书

本发明属于手术导航影像学技术领域，公开了一种氧化铁纳米粒子IONPs在甲状旁腺或淋巴结显影中的应用，所述IONPs的物理化学特性为纳米粒子结构，粒径为1‑1000nm，多分散指数0.3，zeta‑potential为‑50至50mV，紫外‑可见吸收光谱峰值为100‑500nm。同时，本发明的IONPs可以准确地负显影甲状旁腺，示踪淋巴结，具有不易渗出，不污染术野，显影更清晰，可降解，安全性高，人体可代谢，不影响正常细胞等优点，具有广阔的应用前景。

本申请要求2021年09月18日提交的、申请号为202111101501.5、发明名称为“氧化铁纳米粒子在甲状旁腺和/或淋巴结显影剂中的应用”的中国发明专利申请的优先权。

技术领域

本发明属于手术导航影像学技术领域，涉及一种氧化铁纳米粒子及其制备和作为显影剂中的应用，特别是涉及氧化铁纳米粒子在甲状旁腺显影剂和/或淋巴结显影剂中的应用。

背景技术

2021年GLOBOCAN报道全球甲状腺癌在所有癌症发病率中排第九，女性癌症发病率第五。柳叶刀子刊统计全球25个国家的数据显影，中国所有主要甲状腺癌亚型发病率都显著增加；与此同时，低风险甲状腺乳头状癌在全球包括中国在内快速增加。

甲状腺癌的治疗主要依靠手术，随着发病率迅速增加，手术量随之增加显著。甲状旁腺虽然微小，但其损伤后所引起近期和远期的并发症却是极其严重的。如果术中可以更好的显影甲状旁腺，对患者是极其重要的。甲状腺的手术中，由于甲状旁腺自身的解剖特点和与甲状腺之间的紧密关系，甲状腺手术量增加的同时，甲状旁腺功能受损的基数增加；由于甲状旁腺从胚胎发育的过程中来源于不同的咽囊，存在诸多的解剖变异，尤其是下位旁腺，可以异位至下颌角、前纵膈、甚至心包，还有包埋在胸腺内或甲状腺内。甲状旁腺原位保留仍是极具挑战性的难题。因此，如何更好地术中保护甲状旁腺是亟需解决的临床问题之一。迄今为止，这仍是一个尚未被满足的临床重要需求问题。

目前临床甲状旁腺术中显影存在的局限性：

当前术中甲状旁腺的显影，主要包括正显影和负显影两方面。正显影剂包括亚甲蓝、氨基乙酰丙酸、吲哚菁绿等。但正显影剂，缺乏甲状旁腺的组织特异性，通常正常甲状旁腺组织染色率低，效果不佳，并且存在副反应：比如心律紊乱、神经毒性、碘过敏等。

负显影主要是碳纳米材料，其一种黑色碳纳米颗粒。该显影剂的功能是通过对正常甲状腺体进行染黑，来负显影甲状旁腺。目前在临床上已应用，但其在非肿瘤类手术中应用受到限制，二次手术应用中更加困难。另外，碳纳米材料存在重要的潜在安全问题，对人体会造成危害：碳纳米材料由于无法在人体内正常降解，在细胞复制过程中会损伤DNA，有可能诱导肿瘤发生，其人体安全性一直存在争议。碳纳米材料通过甲状腺区的淋巴管渗透至侧颈部淋巴结，常规的甲状腺微小癌手术时侧颈部淋巴结不做清扫，碳纳米材料将长期残留于该区域淋巴结。或因腔镜甲状腺手术时，皮肤注射的针眼而致皮肤长期残留。

近年，多位硕博士毕业论文探究碳纳米材料的毒理研究。2020年，程文婷硕士论文中报道长期暴露炭黑导致的外周血淋巴细胞基因组不稳定性。2019年，山东大学张瑞博士毕业论文《分子、细胞和动物水平上超细炭黑诱发氧化应激和基因毒性》中详细的探讨了纳米炭黑在分子、细胞和动物层面上的毒性影响。发现炭黑可诱导小鼠原代肝细胞凋亡，能进入小鼠原代肝细胞，抑制细胞活力，并诱发毒性效应。炭黑也能使斑马鱼视觉细胞的感光能力下降，对斑马鱼的神经系统的胶质细胞造成毒性，导致斑马鱼的运动行为发生紊乱。2018年，赵丹丹硕士论文阐述了纳米炭黑颗粒复合冷刺激对小鼠呼吸系统及机体能量代谢的影响。2017年，周丽晓硕士论文中表明纳米炭黑对人支气管上皮细胞有毒性作用。此外，碳纳米材料中的碳纳米材料管、石墨烯等材料，同样报道具有生殖毒性、引起血管内皮功能障碍和上皮细胞损伤、影响人的胸膜间皮细胞等。因此，寻找无毒、无害、生物体内可降解的甲状旁腺显影剂成为临床的迫切需要。

发明内容