[发明专利]具有抗菌活性的三阳离子季铵盐抗菌肽模拟物及其制备方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，公开了具有抗菌活性的三阳离子季铵盐抗菌肽模拟物及其制备方法。具有如下结构通式I‑Ⅲ。体外抗菌活性实验证明，该系列部分化合物对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌和粪肠球菌，革兰氏阴性菌大肠埃希菌和嗜麦芽窄食单胞菌均表现出较好的活性，显示这类化合物具有优异的广谱抗菌活性；同时，其体外红细胞溶血性数据显示该类化合物溶血毒性较小，具有较好的选择性。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，公开了具有抗菌活性的三阳离子季铵盐抗菌肽模拟物及其制备方法。

背景技术

抗生素的发现和广泛使用在人类文明的发展过程中有着不可磨灭的意义，根据不同机制分为影响细菌蛋白质合成的氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、大环内酯类、林可霉素类；干扰细菌细胞壁合成的β-内酰胺类；损伤细菌细胞膜的多黏菌素类及干扰叶酸代谢的磺胺类和甲氧苄啶；影响核酸代谢的喹诺酮类等。但是伴随着社会和经济的快速发展，抗生素耐药性(Antimicrobial resistance，AMR)成为了抗生素时代以来细菌对公共健康的主要威胁。细菌耐药主要分为固有耐药和获得性耐药，而获得性耐药主要就是细菌在抗生素的作用下发生一定的基因突变或者获得外源性的耐药基因而产生的(Cell,2007,128(6):1037-1050.)。主要分为几类：细菌产生灭活酶，使抗生素失效；细菌产生特异性外排泵，促使药物外排，降低菌体内部药物浓度，进而导致药物失活；细菌对抗生素渗透性的降低导致抗生素无法进入细菌菌体发挥作用；细菌通过对已有抗生素的靶点进行修饰或突变导致抗生素的靶标不明确，进而降低活性。如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)就是通过产生特殊的青霉素结合蛋白(PBP2a)使得β-内酰胺类抗生素与青霉素结合蛋白的结合能力降低，进而使其失去抗菌活性。而万古霉素作为对抗革兰阳性菌的“最后一道防线”，也出现了耐药倾向(Science,2008,321,356-361)。因此迫切需要开发新型对耐药菌有效的抗菌药物。

为了解决细菌耐药性问题，研究人员在1960年代到1980年代之间的研究发现了具有广谱抗菌作用的抗菌肽(Antimicrobial peptides，AMPs)。AMPs作为一类具有抗菌活性的生物活性肽，分子大小、结构和组成大都不相同(一般含有5-50个氨基酸)，因其裸露的阳离子和疏水性残基使其具有两亲性的特点。抗菌肽的二级结构和一般多肽一样，都具有α-螺旋、β-折叠或者环状结构等。这些结构特点使得AMPs具有破坏细菌细胞膜完整性的功能，而细胞膜的破坏也使得细菌很难产生相应的耐药机制，这也是抗菌肽不易产生耐药性的主要原因。但是随着抗菌肽作为一种新型抗菌药物被广泛研究，越来越多的问题也暴露在研究者面前，尤其是在药物方面的发展，受到了其本身内在缺点的限制，例如分子量较大，生产成本高，易被蛋白质酶降解，有盐类物质的存在下活性差，对宿主细胞具有较高细胞毒性和较差的药代动力学等。研究人员根据天然抗菌肽的两亲性结构特征，合成抗菌肽模拟物克服上述缺点。如Cai课题组以呋喃妥因为母核，合成具有疏水性烷烃链和正电荷的一系列化合物，表现出很好的活性(J.Med.Chem.,2017,60,8456)；Haldar课题组设计合成一系列对称的季铵盐化合物，通过改变中间烷烃和侧链的长度来调节活性和毒性，得到活性较好的化合物(J.Med.Chem.,2016,59,1075)。

在现有抗菌肽模拟物的研究基础上还需要进一步设计和开发具有高效、低毒和低诱导耐药性的小分子抗菌肽模拟物。

发明内容

基于现有技术现状，本发明的目的在于提供一系列具有高抗菌活性，低毒性的三阳离子季铵盐抗菌肽模拟物，有利于新抗菌药物研发；另一目是提供其制备方法。

为实现本发明目的，本发明以二甲基季铵盐结构为亲水基团，通过改变疏水区域的结构以及阳离子基团数量设计分子，并通过体外活性实验和机制实验来验证其抗菌活性和潜在的作用方式，通过体外细胞毒性和体内毒性来验证其毒性。具体技术方案如下：

该化合物具有如下结构通式I-III：