[发明专利]一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法

说明书

本发明提供了一种乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法，属于药物制剂领域。本发明的制备方法包括以下步骤：用依地酸二钠溶液清洗配液系统和药液输送管路，其次将乳酸在盐酸酸性条件下解聚合，然后将环丙沙星为原料与酸处理后的乳酸、氯化钠及注射用水充分搅拌混合均匀，调节配液体积，最后通过超滤除热原、除菌过滤、灌封、密封性检测、高压灭菌、检验等步骤即可制得本发明的乳酸环丙沙星氯化钠注射液。本发明方法具有组方简单、制得的产品不含依地酸二钠，无络合血钙风险；无需调节药液pH值、工艺简单重现性良好；采用超滤除热原确保患者用药安全等优点。通过本方法制备的乳酸环丙沙星氯化钠注射液稳定性良好，产品质量优越。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法。

背景技术

乳酸环丙沙星(ciprofloxacin lactate)，第三代喹诺酮类广谱高效抗菌药，口服和注射液均由德国拜尔公司研发和上市，临床用于治疗由敏感菌引起的泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎；也可治疗呼吸道感染，包括敏感革兰氏阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染；治疗由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠杆菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致的胃肠道感染；亦可治疗伤寒、骨和关节感染、皮肤软组织感染败血症等全身感染，疗效确切。

目前国内生产乳酸环丙沙星氯化钠注射液有两种方式，其一采用乳酸环丙沙星原料药和氯化钠直接进行制备，如专利申请CN 102274169，其二，将乳酸加碱液处理后和环丙沙星原料、氯化钠等加水制备获得，如授权专利CN 102716072。

两种方法均有不足之处。国内销售的乳酸环丙沙星均由环丙沙星经成盐和精制获得，需要消耗大量的有机溶媒，不仅增加生产成本，更严重的是有机残留可能影响产品质量，增加用药风险，同时也增加环境污染问题，严重影响企业和社会的良性发展。

《中国药典》2020版二部规定，乳酸为2-羟基丙酸及其缩合物，含乳酸以C₃H₆O₃计算，应为85.0％-92.0％；《美国药典》USP42规定，乳酸环丙沙星氯化钠注射液乳酸含量为每1mg环丙沙星含0.288mg～0.352mg乳酸，检测方法为高效液相色谱法【以乳酸钠(单乳酸)为对照品，按外标法以峰面积计算】。因此，在乳酸环丙沙星氯化钠注射液的生产过程中，将乳酸原料(混合物)中的聚乳酸(2-羟基丙酸缩合物)解聚合为单乳酸(2-羟基丙酸)是制剂工艺必须解决的问题。目前在乳酸环丙沙星的生产中有通过碱液处理将乳酸中聚乳酸(2-羟丙酸缩合物)解聚合的制备方法，但由于生产过程中使用了大量的碱液和盐酸，操作过程危险性较大，更重要的是酸碱对配液系统(不锈钢配液罐等)造成腐蚀，使金属离子逸出进入药液。而环丙沙星由于其结构特点容易与金属离子产生络合，从而降低疗效，也影响产品质量(溶液颜色发生改变)。因此，现有生产工艺为先行加入依地酸二钠与金属离子络合后才能加入环丙沙星，如CN 102716072权利要求书。但依地酸二钠作为强络合剂，进入人体血液后和血钙络合导致用药患者血钙降低，可能出现不良反应。中国食品药品监督管理局已禁止静脉注射液添加依地酸二钠。因此，如何改进上述工艺、减少操作危险性，制备不含依地酸二钠且稳定性好的乳酸环丙沙星氯化钠注射液成为需要解决的问题。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种直接以环丙沙星和乳酸为原料、氯化钠调节等渗且不添加依地酸二钠络合剂制成质量合格、稳定性好的乳酸环丙沙星氯化钠注射液的制备方法，包括如下步骤：

步骤a，用依地酸二钠溶液浸泡配液罐；然后打开下料阀，将依地酸二钠溶液排向药液输送管路，清洗管路至少30分钟，然后用注射用水冲洗管路和配液罐至冲洗液中不含依地酸二钠；

步骤b，将乳酸和盐酸，加入注射用水，配成乳酸：盐酸为1:0.03-0.3(摩尔比)的溶液，在115-121℃条件下热处理30分钟以上；