[发明专利]FK506或其可药用衍生物和铁死亡诱导剂或其可药用衍生物联合在制备治疗癌症的药物中的用途

说明书

本申请公开了一种FK506或其可药用衍生物和铁死亡诱导剂联合在制备治疗癌症药物中的用途。本申请提供的联合用药的用途，可以减少靶向癌细胞铁死亡诱导剂的使用浓度但不减少其作用效果，即可以降低癌细胞尤其是肺癌细胞铁死亡诱导阈值使得铁死亡诱导剂在安全的用药浓度下特异诱导癌细胞铁死亡，实现治疗癌症的功能。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及FK506或其可药用衍生物和铁死亡诱导剂或其可药用衍生物联合在制备治疗癌症的药物中的用途。

背景技术

铁死亡(Ferroptosis)是近年来，新发现的一种由铁离子依赖地，以多不饱和脂肪酸氧化积累介导的调节性细胞死亡。由于肿瘤细胞存在一个名为铁成瘾的现象，即依赖铁来促进其自身增殖，使得肿瘤细胞可能更易发生铁死亡，在肿瘤治疗领域得到极大的重视。目前，铁死亡诱导剂在肝癌、肠癌、肾癌等癌种中表现出良好的治疗效果，但是在肺癌中却疗效欠佳。

而肺癌是我国死亡率最高的癌症，目前对晚期肺癌的治疗方案主要有化疗、靶向治疗及免疫治疗；三种治疗方案都不可避免出现耐药，因此，为了延长患者生命，寻找新的治疗方案势在必行。如果增加肺癌细胞对铁死亡药物的敏感性，安全地通过诱导肺癌细胞铁死亡来治疗肺癌将极大推动目前肺癌的治疗手段。

目前已知的铁死亡介导机制有两种：第一种是通过抑制细胞膜上的Xc-系统(system Xc-)，使得细胞内谷胱甘肽合成前体减少，以抑制谷胱甘肽过氧化酶4(Glutathione peroxidase 4，GPX4)，目前报道的唯一一个可以有效去除膜上脂质氧化的谷胱甘肽过氧化酶，从而导致致死性脂质过氧化物积累，导致细胞铁死亡，但是由于Xc-到GPX4中间还有很多代谢调控，癌细胞相对而言容易发生耐药；而另一种机制，则是通过小分子化合物RSL3直接抑制铁死亡最重要的负调节分子GPX4的活性来实现铁死亡的诱导，这是一种高效地诱导铁死亡的方式。

肺作为人体呼吸器官，相对于其他组织，常处于一个高氧浓度的环境中，这种特殊的环境使得肺部肿瘤习惯氧化压力的环境，从而极有可能提高了铁死亡的诱导阈值。也极有可能是，抗肿瘤药物索拉菲尼(在甲状腺癌、肾癌、肝癌等肿瘤中拥有良好疗效)在肺癌的临床研究中没有获得支持的原因之一。即使应用RSL3来治疗，依然需要较高浓度的RSL3才能够肺癌细胞发生铁死亡。因此，本领域十分需要寻找方法来增加癌细胞对RSL3处理的敏感性，并将铁死亡诱导剂(RSL3)使用量降低至安全用药的范围内。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗癌症的方法，使得降低癌细胞发生铁死亡阈值，恢复癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感性，以更好的诱导癌细胞铁死亡，达到治疗癌症的目的。

为解决上述技术问题，本发明的第一方面，提供了FK506或其可药用衍生物和铁死亡诱导剂或其可药用衍生物联合在制备治疗癌症的药物中的用途。

在一些优选的方案中，所述癌症为肺癌。

在一些优选的方案中，所述铁死亡诱导剂为RSL3或其可药用衍生物。

在一些优选的方案中，给药方式为皮下注射，所述RSL3或其可药用衍生物的单次给药质量浓度为3.0至5.0mg/kg，更优选为3.3至4.7mg/kg，更优选为3.5至4.5mg/kg，更优选为3.8至4.2mg/kg；例如4mg/kg。

在一些优选的方案中，给药方式为皮下注射，所述FK506或其可药用衍生物的单次给药质量浓度为7.0至9.0mg/kg，更优选为7.3至8.7mg/kg，更优选为7.5至8.5mg/kg，更优选为7.8至8.2mg/kg；例如8mg/kg。

在一些优选的方案中，所述RSL3或其可药用衍生物的单次给药质量浓度与所述FK506或其可药用衍生物的单次给药质量浓度之比为1：(1.5-2.5)，优选为1：(1.8-2.2)。