[发明专利]C型利尿钠肽变体在治疗骨骼发育不良中的用途

说明书

本申请提供C型利尿钠肽变体在治疗骨骼发育不良中的用途。具体地，本公开內容提供C型利尿钠肽(CNP)变体的用途，以及包含CNP变体肽的新颖医药组合物及制剂，用于治疗骨骼发育不良、骨骼发育不良的一种或多种症状如长骨生长或生长速度、和其它具有与骨骼发育不良及/或CNP相关的症状或组成的病变。

本申请是申请号为201680058019.9、申请日为2016年8月1日、发明名称为“C型利尿钠肽变体在治疗骨骼发育不良中的用途”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

通常，本公开內容涉及C型利尿钠肽(CNP)变体在治疗骨骼发育不良中的用途及CNP变体肽制剂。

背景技术

利尿钠肽家族由三种结构上相关的肽组成：心利尿钠肽(ANP)(ANP前体蛋白NPPA的基因银行登记号为NP_006163，)、脑利尿钠肽(BNP)(BNP前体蛋白NPPB的基因银行登记号为NP_002512，)、及C型利尿钠肽(CNP)(Biochem.Biophys.Res.Commun.,168:863-870(1990)(CNP前体蛋白NPPC的基因银行登记号为NP_077720)(J.Hypertens.,10:907-912(1992))。这些小的单链肽(ANP、BNP、CNP)具有17个氨基酸的环结构(Levin et al.,N.Engl.J.Med.,339:863-870(1998))，且在多个生物学过程中扮演重要角色。ANP和BNP结合并活化利尿钠肽受体A(NPR-A)，也称鸟苷酸环化酶A(GC-A)，导致更高的细胞内环状单磷酸鸟苷(cGMP)水平。同样，CNP与NPR-B(GC-B)作用，以刺激cGMP的生成(J.Hypertens.,10:1111-1114(1992))。第三种类型的受体，NPR-C，以高亲和性结合各利尿钠肽，并其主要作用以从细胞外的隔室捕捉该肽并将该肽存放于溶酶体内，该肽于溶酶体内被降解(Science,238:675-678(1987))。ANP和BNP主要在心脏的肌肉细胞内生产，且据信在心血管内稳态中扮演重要角色(Science,252:120-123(1991))。CNP被更广泛地表达在包括中枢神经系统、生殖道、骨及血管内皮中(Hypertension,49:419-426(2007))。

在人体内，CNP最初是从利尿钠肽前体C(NPPC)基因作为单链、126个氨基酸的前多肽而生产的(Biochem.Biophys.Res.Commun.,168:863-870(1990))。移除该信号肽得到proCNP，通过内切蛋白酶弗林(furin)进一步裂解产生活性的、53个氨基酸的肽(CNP-53)，该肽被分泌并再次裂解以产生成熟的、22个氨基酸的肽(CNP-22)(Wu,J.Biol.Chem.278:25847-852(2003))。CNP-53和CNP-22的区别在于其分布，CNP-53主要存在于组织内，而CNP-22主要发现于血浆和脑脊髓液中(J.Alfonzo,Recept.Signal.Transduct.Res.,26:269-297(2006))。软骨中主要的CNP未知。CNP-53和CNP-22两者均类似地结合至NPR-B。此外，它们都以计量依赖性且类似的方式诱导cGMP生产(VT Yeung,Peptides,17:101-106(1996))。

天然CNP基因和多肽先前已经揭示于US 5,352,770中，该专利揭露了从猪脑分离并纯化在序列上与人CNP一致的CNP-22及其在治疗心血管适应症中的用途。US 6,034,231揭露了proCNP(126个氨基酸)的人类基因和多肽，以及人CNP-53基因和多肽。