[发明专利]硝基苯类化合物在制备铜绿假单胞菌群体感应抑制剂中的应用

说明书

本发明涉及式(I)所示硝基苯类化合物，其制备方法和在抑制革兰阴性病原菌铜绿假单胞菌群体感应系统的应用。本发明所述的小分子化合物通过抑制铜绿假单胞菌群体感应上游调控系统las系统中的LasR蛋白，可显著抑制铜绿假单胞菌群体感应系统，抑制细菌毒力因子的释放和生物膜的形成，从而减轻感染症状。

技术领域

本发明属于医药化学领域，更具体地讲，本发明涉及硝基苯类化合物，其制备方法和在抑制革兰阴性病原菌铜绿假单胞菌群体感应系统的应用。

背景技术

铜绿假单胞菌(PA，Pseudomonas aeruginosa)是一种常见的引起严重院内获得性感染的条件致病菌，其感染率高居不下且逐年上升。PA的耐药机制十分复杂，其对临床上使用的多种抗生素极易产生耐药。生物被膜作为其主要耐药机制之一，成为抗PA药物研究的新热点。研究表明，群体感应(QS，Quorum Sensing)在PA生物被膜的形成中扮演着十分重要的角色，其调控PA胞外多糖以及藻酸盐等的形成，使细菌聚集形成生物被膜；同时，PA的QS系统调控毒力因子(如：弹性蛋白酶、鼠李糖脂、绿脓菌素等)的释放，从而影响PA的致病性。因此，基于PA的群体感应设计新型群体感应抑制剂(Quorum sensing inhibitors，QSI)，通过介入细菌的群体感应调控系统，干扰细菌之间的信息交流，从而减弱细菌毒力因子的释放、生物被膜的形成等，这一作用使其不易诱导细菌耐药，有可能成为解决PA耐药性问题的突破口。(Protein Cell 2015,6(1):26–41；J.Med.Chem.,2020,63,10921-10945)

本发明的目的在于合成新型非天然的小分子细菌群体感应抑制剂，以用于革兰阴性菌铜绿假单胞菌所致疾病的治疗，为解决铜绿假单胞菌耐药性问题提供新的选择。

发明内容

本发明的目的是提供一类由式(I)所示硝基苯类化合物或其药用盐，

其中：

NO₂处于X-Z-(CH₂)_nR₁的邻位、间位或对位；

X代表O、NH或不存在；

Z代表羰基或者次甲基；

R₁为具有4-8个碳原子的饱和或不饱和的直链、支链或环状的脂肪基，其中如果存在，任选1-3个次甲基被N(NH)、O或S取代；或者,R₁代表马来酰亚胺基、取代或未取代的芳香(杂)环；

n代表0-10。

优选的，本发明所述的化合物选自：

2-吗啉基乙酸(3-硝基)苯酯

3-吗啉基丙酸(3-硝基)苯酯

2-吗啉基乙酸(4-硝基)苯酯

2-吗啉基乙酸(2-硝基)苯酯

2-硫代吗啉基乙酸(3-硝基)苯酯

2-吗啉基-N-(3-硝基)苯基乙酰胺

2-(4H-吡喃-4-基)-乙酸(3-硝基)苯酯

3-(4-三氟甲基苯基)丙酸(3-硝基)苯酯

3-(吡啶-3-基)丙酸(3-硝基)苯酯

6-马来酰亚胺基己酸(3-硝基)苯酯

4-(2-(3-硝基苯氧基)乙基)吗啉。