[发明专利]一种N^N配体及其应用

说明书

本发明公开了一种结构式如式Ⅰ所示的N^N配体：式Ⅰ；并进一步合成了含有N^N配体的磷光环金属铂配合物；所述磷光环金属铂配合物具有较强近红外荧光发射能力，能够用于作为细胞诊疗成像试剂，本发明配合物在体外显示出对碳酸酐酶的高亲和力和有效抑制作用，且对不同的肿瘤细胞具有不同的抑制作用，在癌症治疗领域具有应用前景，本发明化合物制备简单，适于工业化生产和市场推广应用。

技术领域

本发明涉及一种N^N配体，以及磷光环金属铂配合物属及其应用，属于生物医学检测和成像领域。

背景技术

顺铂虽然在治疗癌症方面取得了很大的成功，但也极易引起耐药性等副作用。与顺铂及其衍生物不同，非经典结构铂(Ⅱ)配合物具有多种化学结构修饰的可能性，是一种很有前途的抗癌药物，可作为顺铂的替代品。通过合理的设计和策略，开发具有非经典结构的新型多靶点抗癌药物是可以实现的。除单一DNA损伤外，靶向和干扰癌细胞线粒体的代谢或功能也被报道为克服单一耐药、提高治疗效果和杀伤癌细胞选择性的有效策略。与顺铂(5%)较差的细胞核摄取相比，结构设计的非经典结构铂(Ⅱ)配合物往往表现出特定的细胞器选择性和增强的细胞摄取，也具有多重诊疗作用。由于优异的光稳定性、高的量子产率、大的Stokes位移和长寿命发光，环金属化铂(Ⅱ)配合物被认为是生物成像和生物传感的理想候选材料。这些特性促使我们致力于环金属化铂配合物基治疗平台的构建。

碳酸酐酶（CAIX）是一种跨膜蛋白，仅在多种发育和侵袭性肿瘤(如结肠、宫颈、食道、肺、骨和乳腺)等非正常组织中过表达，其转录受缺氧诱导因子(HIF-1a)调控。CAIX的主要功能是通过催化CO₂水合生成质子和碳酸氢盐来调节胞外和胞内的pH平衡。根据以往的报道，肿瘤代谢可以通过破坏pH调节蛋白和生物能代谢途径来调节癌细胞的缺氧和酸性微环境来重塑。因此，抑制CAIX可以成为肿瘤治疗的潜在靶点，增强对多种实体瘤的有效选择性杀伤，提高光动力疗法(PDT)在缺氧条件下的治疗效率。

综上，碳酸酐酶抑制剂与环金属铂配合物构建的新型诊疗试剂可能具有较大的探索与研究价值。

发明内容

本发明提供了一种结构式如式Ⅰ所示的N^N配体：

式Ⅰ。

上述N^N配体的制备方法如下：

（1）将1,10-菲罗啉-5-氨基加入到氯仿中，室温条件下搅拌并使其充分溶解；

（2）在步骤（1）溶液中加入对甲苯磺酰胺，搅拌，当溶液颜色由淡黄色变为橙黄色后，加入戊二酸酐，然后在惰性气氛、60-80℃下回流反应48-72h，制得化合物；

（3）在溶剂存在条件下，将步骤（2）化合物与1-羟基苯并三唑、水溶性碳二亚胺、N，N-二异丙基乙胺、4-(2-氨乙基)苯磺酰胺混合，在惰性气氛、70-80℃下回流反应18h，反应产物除去溶剂后，使用氧化铝色谱法进行纯化，制的N^N配体。

本发明另一目的是提供结构式如式Ⅱ所示的磷光环金属铂配合物：

式Ⅱ，其中选自；为。

上述磷光环金属铂配合物的制备方法如下：

（1）在溶剂存在条件下，将四氯铂酸钾与芳香环类化合物混合，在惰性气氛、80-90℃下回流反应48h，析出沉淀，沉淀洗涤干燥得到铂桥联前体；

所述四氯铂酸钾与芳香环类化合物的摩尔比为1:1-3，溶剂为乙二醇乙醚和水的混合溶剂（体积比为2:1）；芳香环类化合物选自；

（2）在惰性气氛、溶剂存在条件下，将步骤（1）铂桥联前体与银盐混合，反应20-24h脱氯，过滤，滤液为中间产物；

所述铂桥联前体与银盐的摩尔比为1:2-3；银盐为AgCF₃SO₃ ；溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲醇、丙酮中的一种；

（3）在惰性气氛下，将步骤（2）中间产物与N^N配体混合，60-80℃下回流反应20-24h，过滤洗涤，制得磷光环金属铂配合物；铂桥联前体: N^N配体化合物的摩尔比为1:2-4；