[发明专利]杂环类SHP2抑制剂的制备方法

说明书

本发明属于医药化学领域，涉及杂环类SHP2抑制剂的制备方法，具体地，涉及式(I)的(R)‑6‑氨基‑2‑(3‑氨基‑3H‑螺[苯并呋喃‑2,4’‑哌啶]‑1’‑基)‑3‑甲基‑5‑((2‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)硫基)嘧啶‑4(3H)‑酮或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法。

背景技术

SHP2磷酸酶是PTPN11基因编码的非受体PTP(protein tyrosine phosphatase)。其中包括了两个N端的SRC(肉瘤基因)同源结构域(SH2),一个PTP结构域和一个C端尾巴。X衍射结果表明SHP2通过N端的SH2与PTP结构域相互作用并阻断了ATP进入催化位点，该激酶处于一个自抑制的构型。一些可结合于SH2结构域的小肽或蛋白，可以激活该酶的磷酸化，促使癌症的发展。在细胞中，SHP2的功能与细胞质中下游的受体酪氨酸激酶有关，包括RAS-ERK，PI3K-AKT，JAK-STAT。首先，SHP2可结合于RAS并使RAS去磷酸化，从而增加效应蛋白RAF的作用而激活RAS/ERK/MAPK促进增殖的信号通路。其次，SHP2参与PD-1/PD-L1信号通路，并促进免疫逃逸。PD-1/SHP2/STAT1/T-bet信号轴介导了PD-1对Th1细胞的免疫抑制作用。因此，抑制PD-1或SHP2可以恢复Th1的免疫作用和T细胞的激活，解除肿瘤微环境中的免疫抑制。

SHP2与多种疾病的发生相关，如努南综合征(Noonan syndrome)、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌、食道癌、肺癌、结肠癌、头癌、成神经细胞瘤、头颈的鳞状细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤等。

针对其催化位点的抑制剂一般选择性和成药性都较差，近年来，研究者发现通过变构位点抑制SHP2的活性可以提高活性和选择性，药物研究也取得了一些进展。不过，仍然需要开发更优异的SHP2抑制剂，以便获得活性优、药代性质更好的药物，从而用于治疗SHP2介导的相关疾病。

发明内容

本发明的发明人发现了一种杂环类SHP2抑制剂，该抑制剂的化合物结构如下式(I)所示，其化学名称为(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(以下简称“式(I)化合物”)：

本发明的发明人研究发现，式(I)化合物或其水合物、溶剂合物或结晶对SHP2表现出了显著的抑制活性，非常有希望成为SHP2相关疾病的治疗剂。

众所周知，对于人类用药，出于安全性因素要求，国内和国际管理机构对原料药(API)中未确证或毒性未定杂质的限度规定非常低。原料药中的杂质可能是由于自身的降解而产生的，也可能来源于制备方法，例如，包括未反应的起始原料、起始原料中包含的杂质的化学衍生物、合成副产物等。因此，需要对式(I)化合物或其衍生物的制备方法进行研究，以获得反应条件温和，工艺稳定，纯化容易，易于操作，有利于工业化大生产的制备式(I)化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物或结晶的方法。

本发明的一个目的是提供式(I)所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，包括使式(II)化合物在酸性试剂作用下脱除氨基保护基生成式(I)化合物的步骤，其中，R为氨基保护基，