[发明专利]杂环类SHP2抑制剂的晶型

说明书

本发明属于医药化学领域，涉及杂环类SHP2抑制剂的晶型及其制备方法与用途，具体涉及式(I)的(R)‑6‑氨基‑2‑(3‑氨基‑3H‑螺[苯并呋喃‑2,4’‑哌啶]‑1’‑基)‑3‑甲基‑5‑((2‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)硫基)嘧啶‑4(3H)‑酮的晶型及其制备方法，所述的晶型可用于制备治疗SHP2介导的疾病的药物，

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮的晶型及其制备方法与用途。

背景技术

SHP2磷酸酶是PTPN11基因编码的非受体PTP(protein tyrosine phosphatase)。其中包括了两个N端的SRC(肉瘤基因)同源结构域(SH2),一个PTP结构域和一个C端尾巴。X衍射结果表明SHP2通过N端的SH2与PTP结构域相互作用并阻断了ATP进入催化位点，该激酶处于一个自抑制的构型。一些可结合于SH2结构域的小肽或蛋白，可以激活该酶的磷酸化，促使癌症的发展。在细胞中，SHP2的功能与细胞质中下游的受体酪氨酸激酶有关，包括RAS-ERK，PI3K-AKT，JAK-STAT。首先，SHP2可结合于RAS并使RAS去磷酸化，从而增加效应蛋白RAF的作用而激活RAS/ERK/MAPK促进增殖的信号通路。其次，SHP2参与PD-1/PD-L1信号通路，并促进免疫逃逸。PD-1/SHP2/STAT1/T-bet信号轴介导了PD-1对Th1细胞的免疫抑制作用。因此，抑制PD-1或SHP2可以恢复Th1的免疫作用和T细胞的激活，解除肿瘤微环境中的免疫抑制。

SHP2与多种疾病的发生相关，如努南综合征(Noonan syndrome)、乳腺癌、黑色素瘤、胃癌、食道癌、肺癌、结肠癌、头癌、成神经细胞瘤、头颈的鳞状细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤等。

针对其催化位点的抑制剂一般选择性和成药性都较差，近年来，研究者发现通过变构位点抑制SHP2的活性可以提高活性和选择性，药物研究也取得了一些进展。不过，仍然需要开发更优异的SHP2抑制剂，以便获得活性优、药代性质更好的药物，从而用于治疗SHP2介导的相关疾病。

发明内容

本发明的发明人发现了一种SHP2抑制剂，该抑制剂的化合物结构如下式(I)所示，其化学名称为(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮(以下简称“式(I)化合物”)：

本发明的发明人研究发现，式(I)化合物或其水合物、溶剂合物或结晶对SHP2表现出了显著的抑制活性，非常有希望成为SHP2相关疾病的治疗剂。

本领域技术人员知道，药用活性化合物的晶型结构往往影响其化学稳定性、溶解度等性质，而在小试实验中，本发明的发明人获得的式(I)化合物为油状物，因此需要深入研究寻找适合药用的晶型。

本发明的目的是提供一种生物利用度高、稳定性高的杂环类SHP2抑制剂的晶型。具体地说，本发明提供一种如式(I)所示的(R)-6-氨基-2-(3-氨基-3H-螺[苯并呋喃-2,4’-哌啶]-1’-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫基)嘧啶-4(3H)-酮晶型，

本发明的发明人对式(I)化合物晶型进行了X-射线粉末衍射、差示扫描热分析(DSC)、热重分析(TGA)等检测。

在一些实施方案中，本发明式(I)化合物晶型A的X-射线粉末衍射图谱，参见图1，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，其在约7.0±0.2、9.1±0.2、10.9±0.2、17.5±0.2处有特征峰。