[发明专利]一种茚达特罗杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种茚达特罗杂质的制备方法，该方法以8‑(苄氧基)‑5‑((5,6‑二乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑基)甘氨酰)喹啉‑2(1H)‑酮为原料，通过六步反应，实现茚达特罗杂质的合成。制备得到的茚达特罗杂质纯度高，为茚达特罗进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据。

技术领域

本发明涉及一种杂质的制备方法，尤其涉及一种茚达特罗杂质的制备方法。

背景技术

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种常见的呼吸系统疾病，以气流持续性受限为特征，目前已成为全球导致患者死亡的五大病因之一。临床主要使用支气管舒张剂缓解患者的气急症状。常用的支气管舒张剂主要分为三类：抗胆碱药、甲基黄嘌呤类药物以及β2受体激动药。其中最广泛的是β2受体激动药，通过激活广泛分布于气管平滑细胞的β2受体，激活细胞内的腺苷酸环化酶，从而催化细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的合成，进一步试平滑肌松弛从而使支气管舒张。β2受体激动药根据其作用时间长短可分为短效、长效以及超长效3种类型。其中最新的超长效β2受体激动药(LABA)——茚达特罗(Indacaterol)的开发，使患者每日1次用药成为了可能，在很大程度上便利了患者的生活，提升了生活质量。

茚达特罗由瑞士Novartis公司研制开发，2009年12月在德国首次上市，2011年7月获得美国FDA批准上市，2012年6月在中国上市，商业名为昂润(Onbrez)。茚达特罗第一个用于临床的新型超长效β2受体激动剂，起效迅速，作用持续时间长，每日只需一次即能良好控制慢性阻塞性疾病和支气管哮喘患者喘息症状及改善肺功能。另外，茚达特罗引起全身系统不量反应少，程度轻微，是质量慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘的理想药物。茚达特罗分子分子式为：C₂₄H₂₈N₂O₃，相对分子质量为392.50，结构式如下所示：

随着时代的进步以及科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有直接关系。各国药典都对药物杂质的含量和种类做了严格的规定，而一些茚达特罗杂质还尚未见报道。

发明内容

发明目的：本发明旨在提供一种纯度高的茚达特罗杂质的合成方法。

技术方案：本发明所述的一种茚达特罗杂质的制备方法，包括如下步骤：

(1)取化合物I：8-(苄氧基)-5-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)甘氨酰]喹啉-2(1H)-酮溶于有机溶剂中，加入二碳酸二叔丁酯，碱，反应得化合物II；

(2)取化合物II溶于有机溶剂中，加入季膦盐和碱，反应得化合物III；

(3)取化合物III悬浮于溶剂中，加入氧化剂，反应得化合物IV；

(4)取化合物IV和溶于溶剂中，加入还原剂，反应得化合物V；

(5)取化合物V溶于有机溶剂中，加入酸，反应提纯得到化合物VI；

(6)取化合物VI溶于有机溶剂中，加入催化剂，反应提纯得到化合物VII；

其合成路线如下：

进一步地，步骤(1)中，所述化合物I、碱和二碳酸二叔丁酯的摩尔质量比为1：1～2：1～2；所述反应温度为0～40℃，反应时间为3～24小时；所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇或乙醇；所述碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，DMAP或DBU。