[发明专利]天然香豆素类化合物在制备ATP柠檬酸裂解酶抑制剂中的用途

说明书

本申请公开一种天然香豆素类化合物在制备ATP柠檬酸裂解酶抑制剂中的用途，天然香豆素类化合物的结构式如式(1)所示：本申请首次从毛山小橘枝叶的95％乙醇提取物中分离得到化合物fraxidin。经多次药理试验研究表明，该类化合物具有显所示著的ACL抑制活性，可用于制备由ACL所介导疾病的药物或是作为该类药物的先导化合物。

技术领域

本申请属于医药技术邻域，具体涉及化合物fraxidin在制备预防或防治ATP-柠檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase,ACL)介导的糖脂代谢紊乱相关疾病(如高脂血症、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、II型糖尿病和肥胖症等)的药物或该类药物先导化合物中的用途。

背景技术

ATP-柠檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase,ACL)是糖代谢与脂肪酸和胆固醇生物合成的关键酶，其作用底物和产物是糖代谢中的关键中间产物，并可作为脂肪酸合成的底物。人体ACL酶蛋白是由4个相同的120KDa亚基组成的同源四聚体，每个多肽链含有1101个氨基残基(Singh et al,J.Biol.Chem.1976,251,5254-5250)。ACL是一种胞质酶，催化柠檬酸和辅酶A转化为乙酰辅酶A和草酰乙酸，同时伴随着ATP的水解。ACL在肝脏、肾脏、胰腺等生脂细胞和胆碱能神经细胞中高度表达(Beigneux et al.,J.Biol.Chem.2004,279,9557-9564)，其催化衍生的乙酰辅酶A也被用于胆固醇的生物合成。作为胞质乙酰辅酶A的主要来源，ACL与脂肪酸和胆固醇的合成密切相关。

高脂血症是由于脂肪代谢异常而导致一种或多种血脂高于正常值的一种代谢紊乱症，是导致心脑血管疾病(Cardiovascular disease,CDV)的主要高危因素(Mendis etal.,Prog.Cardiovasc.Dis.2010,53,10-14)。美国心脏病协会(American HeartAssociation)报道，CDVs是全球致死的首位原因，其发病率和死亡率在全球范围内仍逐年递增，目前已成为全球重要的公共卫生问题之一。

近几年科研人员开展了大量降脂药物的研究，以提升其对高血脂引起的相关疾病的治疗能力。研究表明，ATP依赖的柠檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase，ACL)有望成为抗高胆固醇血症的药物新靶标(Wang et al.,Hepatology,2009,49,1166-1175)。乙酰辅酶A是内源性脂肪酸和胆固醇生物合成的重要基础材料，而ACL作为胞质乙酰辅酶A的主要来源，在偶联三羧酸循环(TCA cycle)及胆固醇从头合成中起到极其关键的作用，其作用底物和产物是糖代谢中的关键中间产物，并可作为脂肪酸合成的底物。

研究表明，ACL抑制剂能够有效阻断脂肪酸和胆固醇的从头合成，并降低血脂。因此，寻找有效的ACL抑制剂，通过抑制ACL的活性来降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的浓度，对于治疗血脂异常，减少动脉粥样硬化等心血管疾病的发生，有非常重要的应用前景。随着高通量筛选技术的广泛运用，目前已经发现较多种类的ACL小分子抑制剂，例如：ETC-1002(Bempedoic acid)已于2020年被美国FDA批准上市，单独或者与依折麦布联用可用于治疗患者高胆固醇血症(Powell et al,Clinical Therapeutics,2021.43,410-420)。除ECT-1002外，其他ACL抑制剂，由于其细胞穿透力低、与ACL的亲和力弱以及特异性不强等原因，临床应用受到限制。因此寻找高效、高选择性，同时兼具良好药代动力学性质的小分子ACL抑制剂，对于治疗高脂血症有着广阔的应用前景和重要意义。

天然产物具有结构复杂性和结构多样性的特点，是新药发现的重要来源。天然产物及其衍生物独特的化学结构，使其具有高药效和对特定靶点高选择性的优点以及潜在的独特的作用机制等优点(Newman et al.,Nat.Prod.Rep.2000,17,215–34；Newman et al.,J.Nat.Prod.2016,79:629–661；Tiago et al.,Nat.Chem.2016,8,531-541)。因此从天然活性成分中寻找开发新型、高效的ACL抑制剂具有重要的研究价值。