[发明专利]血小板因子PF4在制备周围神经再生调控药物中的应用

说明书

本发明提供了血小板因子PF4在制备周围神经再生调控药物中的应用。本发明首次揭示施万细胞表达分泌血小板因子PF4，PF4能调节施万细胞的增殖和迁移功能，敲降PF4基因能够抑制施万细胞的增殖和迁移，外源性给予PF4蛋白能够促进施万细胞的增殖和迁移，且能促进神经元突起的生长。PF4可以作为药物或作为药物设计靶点制备促进或抑制PF4表达的药物，用于治疗周围神经再生修复相关的疾病。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及血小板因子PF4(platelet factor 4)在制备周围神经再生调控药物中的应用。

背景技术

周围神经损伤是临床常见问题，且很大比例为神经长距离缺损，需要临床干预。周围神经的长距离缺损会造成神经传递中断和失神经肌肉萎缩，可能会导致严重的功能损害，甚至导致永久性残疾。世界卫生组织统计数据显示美国和欧洲每年新增周围神经损伤病例超过30万例，我国每年新增周围神经损伤病例约100万例。据估计，全球每年用于治疗神经损伤的医疗费用高达1500亿美元，造成重大的家庭负担和社会负担。

周围神经细胞主要由神经元和施万细胞组成。施万细胞是周围神经系统特有的神经胶质细胞，周围神经损伤后，施万细胞会进行分裂增殖以产生更大的群体，并迁移形成条索，引导再生轴突生长。同时，施万细胞分泌多种生长因子，促进神经元轴突的延伸，为神经再生提供必要的物质和能量支持。深入了解周围神经再生的细胞和分子机制，有助于挖掘具有促神经再生作用的因子，有利于开发结合组织工程和分子治疗的新方法用于神经损伤的临床治疗。通过组织工程神经移植物，在周围神经损伤局部给予具有神经营养和促神经再生特性的生长因子，刺激施万细胞的分裂增殖和运动迁移以及神经元轴突的生长，进而促进受损神经的再生和功能恢复。

生长因子可以参与调节细胞增殖、迁移和分化等多种功能，在组织修复和再生过程中发挥重要作用。周围神经损伤后，神经生长因子、脑源性神经营养因子和胶质细胞系源性神经营养因子等多种生长因子表达上调，促进神经再生和功能恢复。血小板因子PF4属于趋化因子超家族的一员，最早被认为是由血小板α颗粒合成的一种特异生长因子，协调白细胞的激活、运输和招募，参与血管再生过程。近年来的研究发现，PF4也可由其他细胞合成分泌，参与巨噬细胞诱导及肿瘤的发生发展等诸多重要的病理生理过程。

发明内容

本发明联合使用高通量测序数据和生物信息学分析筛选了在大鼠坐骨神经损伤后差异表达的关键生长因子PF4，首次揭示PF4与施万细胞增殖迁移以及神经元轴突生长之间的关系，证明PF4能调节周围神经损伤后再生。

本发明具体技术方案如下：

血小板因子PF4在制备周围神经再生调控药物中的应用。虽然本发明以大鼠血小板因子PF4(氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示)作为研究对象，但是不应视为对本发明的限制。

优选血小板因子PF4为人或鼠源转录因子血小板因子PF4。本发明所述鼠源PF4的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。

本发明所述的应用，PF4作为药物设计靶点设计抑制PF4表达的药物，抑制施万细胞的增殖和迁移；或者以PF4作为药物设计靶点设计促进PF4表达的药物，或者以PF4作为外源性活性物质的药物，促进施万细胞的增殖和迁移以及神经元突起生长。所述抑制PF4表达的药物是PF4蛋白的蛋白类抑制剂、核酸适配体和/或PF4编码基因的干扰RNA、gRNA、microRNA、小分子化合物抑制剂中的一种或几种。

人源重组蛋白是模拟生物体内源的蛋白，运用生物基因工程方法获取的蛋白质药物，能增强内源性蛋白的功能。而小干扰RNA(siRNA)是化学修饰的专门针对细胞中特异性的靶基因的抑制剂，在本发明中根据靶基因PF4目的片段设计了小干扰RNA，小干扰RNA的靶序列如SEQ ID NO:2所示。本发明一个示例，利用PF4(人源)重组蛋白促进施万细胞的增殖和迁移以及神经元突起生长。