[发明专利]一种美沙拉嗪的合成方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种美沙拉嗪的合成方法：以5‑卤代‑2‑羟基苯甲酸为起始原料，以铜盐作为催化剂，在一定的温度下与氨水发生反应即可合成美沙拉嗪(I)。本发明只需一步反应且无异构体产生，整个过程以水为溶剂，避免使用剧毒试剂，合成成本较低，操作方便。

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，涉及一种美沙拉嗪的合成方法。

背景技术

美沙拉嗪(masalazine)，又名马沙拉嗪，化学名为5-氨基-2-羟基苯甲酸(5-ASA)，最初由瑞典Pharmacia AB开发，于1985年6月在英国首次上市，是前列腺素以及白三烯的合成抑制剂，用于治疗溃疡性结肠炎。美沙拉嗪因具有结肠定位释放、低毒性、不良反应少和耐受性强等特点，成为了抗结肠炎的临床首选药物。

目前已见报道的美沙拉嗪原料药合成方法主要有以下四种：

1.水杨酸硝化还原法：该法以水杨酸(1)为原料，经硝化反应合成5-硝基水杨酸(2)，再还原得5-氨基水杨酸(I)，即美沙拉嗪。以水杨酸为原料经硝化-还原制备美沙拉嗪的合成方法较为成熟，但硝化反应选择性差，造成产物收率较低，且中间体分离纯化麻烦，而且硝化反应放热性强，存在安全生产隐患。还原反应常会用到金属粉、盐酸或水合肼，环境污染严重，不符合绿色工业化生产要求。

2.苯偶氮水杨酸还原法：该法多以苯胺(3)为原料，经重氮化生成氯化重氮苯(4)或直接以(4)为原料，随后与水杨酸偶合得苯偶氮水杨酸(5)，再用连二亚硫酸钠还原得到中间体(6)，最后酸化得产品美沙拉嗪(I)。此法克服了水杨酸硝基还原法中水杨酸硝化的选择性问题。但反应路线较长，操作繁复。反应中使用的苯胺毒性较大，重氮化合物不稳定，易分解爆炸，对安全生产提出挑战。

3.Kolbe-Schmitt法：该法是以干燥的对氨基苯酚钠(7)为起始原料，在高温高压下，与二氧化碳反应形成羧基，制得(I)。此法工艺路线短、反应总收率高，但需高温高压、反应条件苛刻、无水要求高、操作不便。

4.卤代芳烃水解还原法：该法以邻氯苯甲酸(8)为起始原料，硝化反应生成5-硝基邻氯苯甲酸(9)，或直接以(9)为起始原料，在碱性条件下水解氯代芳烃得到(10)，然后还原硝基得到美沙拉嗪(I)。此法，苯环上吸电子基尤其是对位硝基的存在，使5-硝基邻氯苯甲酸的水解反应较易进行，且反应选择性较好。但后期还原反应中同样有成本高或污染严重等问题存在。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有方法技术中存在的缺点与不足，提供一种成本较低、后处理方便的美沙拉嗪的合成方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种美沙拉嗪的合成方法，其特征在于：以5-卤代-2-羟基苯甲酸为起始原料，以铜盐作为催化剂，在一定的温度下与氨水发生反应即可合成美沙拉嗪(I)；具体反应结构式如下：

优选的，所述5-卤代-2-羟基苯甲酸选自5-氯-2-羟基苯甲酸、5-溴-2-羟基苯甲酸或5-碘-2-羟基苯甲酸。

优选的，所述铜催化剂选自CuCl、CuBr、CuI、CuOAc、Cu(OAc)₂、Cu₂O或CuSO₄。

优选的，所述铜催化剂的摩尔用量为5-卤代-2-羟基苯甲酸摩尔用量的1～20％。

进一步的，所述铜催化剂的摩尔用量为5-卤代-2-羟基苯甲酸摩尔用量的1～5％。

优选的，所述5-卤代-2-羟基苯甲酸与胺的摩尔比为1：1～20。