[发明专利]转录因子BCL11A在制备施万细胞调控药物中的应用

说明书

本发明提供了转录因子BCL11A在制备施万细胞调控药物中的应用。本发明首次揭示敲降Bcl11a基因表达能够抑制施万细胞的增殖和迁移，研究结果表明转录因子BCL11A能调节施万细胞的增殖和迁移功能。BCL11A可以作为药物设计靶点，用于治疗施万细胞过度生长相关疾病。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及BAF Chromatin Remodeling ComplexSubunit BCL11A(BCL11A)在制备施万细胞调控药物中的应用。

背景技术

施万细胞是周围神经系统特有的胶质细胞，除为神经元细胞提供物理支撑，还具有分隔绝缘、营养分泌、物质运输、化学物质摄取、髓鞘形成等重要功能，参与神经系统的发育和再生。周围神经损伤后，施万细胞经历重编程和去分化，大量增殖并迁移至受损神经处，吞噬和消化轴突和髓鞘碎片，并形成Büngner带，引导再生轴突向远侧端生长。损伤修复后期，高度去分化的施万细胞再次经历分化过程，重新形成髓鞘，包绕神经元新生轴突，加速神经冲动沿神经纤维传导的速度，并保证神经兴奋的定向传导，以实现周围神经的运动和感觉功能恢复。

施万细胞的高度可塑性为受损神经的再生提供再生的良好微环境。但过度增殖迁移的施万细胞可能造成受损神经处的施万细胞无法正常分化形成髓鞘，导致新生的轴突无髓鞘包绕，影响神经信号的传导和受损神经的功能恢复。此外，过度生长的施万细胞也可能导致神经鞘瘤的发生。探寻合适途径调控施万细胞的生长具有重要的科学意义和临床价值。

转录因子是一类可识别并结合基因启动子区域特定DNA序列，调控基因转录，进而使靶基因以特定的强度在特定的时间与空间表达的重要蛋白质分子。转录因子通过上调或下调其靶基因的表达，调节细胞凋亡、增殖、分化等生物学过程，参与调控多种生理病理过程。转录因子可以调控多个靶基因，因此，相较于调控单个基因的表达，调控转录因子的表达可起到更为显著和高效的生物学效应。

转录因子BCL11A是C2H2型锌指蛋白，是B细胞恶性肿瘤的致癌因子，在非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌等多种实体肿瘤中均表达异常。

发明内容

本发明联合使用高通量测序数据和生物信息学分析挖掘大鼠坐骨神经损伤后差异表达的关键转录因子BCL11A，首次揭示了BCL11A与施万细胞的增殖和迁移之间的关系，证明了敲降Bcl11a基因能抑制施万细胞的增殖和迁移。

本发明具体技术方案如下：

转录因子BCL11A在制备施万细胞调控药物中的应用。

所述转录因子在人、鼠中高度保守，人和鼠的核酸序列同源性为94.83％，氨基酸序列同源性为99.53％。虽然本发明以大鼠源转录因子BCL11A(氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示，核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示)作为研究对象，但是不应视为对本发明的限制。

本发明所述转录因子具有与SEQ ID NO:1所示序列95％及以上同源的氨基酸序列，优选BCL11A为人或鼠源转录因子BCL11A。

本发明所述的应用，BCL11A作为药物设计靶点设计抑制BCL11A表达的药物，抑制施万细胞的增殖和迁移。抑制BCL11A表达的药物可以为转录因子BCL11A的蛋白类抑制剂、核酸适配体和/或PF4编码基因的干扰RNA、gRNA、microRNA、小分子化合物抑制剂中的一种或几种。本发明一个示例，所述抑制BCL11A表达的药物是Bcl11a基因的小干扰RNA(siRNA)。

小干扰RNA(siRNA)是化学修饰的专门针对细胞中特异性的靶基因的抑制剂，在本发明中根据靶基因Bcl11a目的片段设计了小干扰RNA，小干扰RNA的靶序列如SEQ ID NO:2所示。

本发明所述施万细胞调控药物包括神经损伤后施万细胞大量增殖引发施万细胞的分化障碍以或施万细胞过度生长疾病如神经鞘瘤。