[发明专利]一种双载药微球-静电纺丝覆膜支架的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种双载药微球‑静电纺丝覆膜支架的制备方法及应用。属于可降解血管支架技术领域，该支架以磷化后的锌合金编织支架为结构主体，在其表面依次进行PLGA‑明胶溶液喷涂、双载药水凝胶微球‑静电纺丝覆膜。该双载药水凝胶微球‑静电纺丝膜的技术方法为，将人参皂苷先溶于二甲基甲酰胺得到溶液A，将溶液A与PLGA一起加入二氯甲烷中制得溶液B；采用交联‑打散‑离心法制备阿霉素明胶微球，将明胶载药微球加入溶液B混合制得纺丝液，在支架表面进行静电纺丝。本发明中支架结构稳定，膜层与支架结合牢固，药物负载于膜层上随支架进入病变部位，伴随支架的降解而缓释，直接作用于肿瘤部位，同时具有抗肿瘤和抗血栓作用。

技术领域

本发明属于可降解血管支架技术领域，涉及一种双载药微球-静电纺丝覆膜支架的制备方法及应用，具体的是涉及一种双载药水凝胶微球-静电纺丝覆膜可降解金属支架及其制备方法和应用。

背景技术

心血管肿瘤疾病是现代社会中危害人体健康的一种常见疾病，且心血管肿瘤常伴随很多并发症，例如高血压、糖尿病、脂肪肝、心肌功能紊乱等疾病，这导致心血管肿瘤的治疗难度大大增加。目前，临床上越来越多采用安装动脉瘤支架来达到治疗血管瘤的目的，但支架长期植入可能会发生支架内再狭窄的问题。

目前，临床使用的血管支架材料多为不锈钢、钴、钛合金、形状记忆合金，这些材料具备优良的机械性能，由于这些材料不可降解，其支架的持续存在可能会抑制正在进行的动脉重塑并引起支架内再狭窄，需要二次手术取出，增加了患者在身体上和精神上的折磨，加大了患者的经济压力。生物可降解支架能够改变上述诸多情况，包括镁及镁合金支架、铁及铁合金支架、锌及锌合金支架等。此类支架具有可降解性，在体内不会永久存在，减小炎症反应和血栓的形成几率，避免了二次手术取出，且降解产物对身体无毒害，可随人体代谢吸收和排除体外。支架被完全降解后，病变部位血管的正常生理功能可以得到部分恢复与改善。值得注意的是，虽然可降解血管支架能够在一定程度上降低支架内再狭窄的发生几率，但该问题仍需要进一步解决。

除了安装血管支架进行治疗，临床上也多用抗肿瘤药物进行治疗，如阿霉素，具有很强的抗肿瘤药理活性。但常服用治疗肿瘤的药物多会引发一些副作用，临床表现为白细胞减少和心力衰竭，还伴有口腔溃疡、脱发、恶心呕吐、肝功能受损等副作用。

人参的药理活性成分和治疗作用已经有了深入的研究，其大部分的生物活性归因于一组类固醇类三萜皂甙，被称为人参皂苷。人参皂苷在心血管疾病方面有多种功效，能够抑制动脉粥样硬化、调节高血压、抗血栓、改善脂质特征等。但人参皂苷水溶性差，在人体内的溶出度很低，无法被人体有效吸收利用，这极大的限制了人参皂苷的药效发挥。

将药物负载于支架上，药物能够随支架植入血管后在血管局部释放，通过不同机制发挥作用，直接作用于炎症部位，提高药物靶向性和生物利用率。常用的药物负载方法有浸涂法和喷涂法，但浸涂法易出现材料汇聚或凝结现象导致药物分布不均的问题，喷涂法受气流和环境影响，且易造成材料的浪费。

静电纺丝是一种控制药物释放的新方法，因其成本低廉、制备方法简单而在近十几年受到广泛关注。静电纺丝膜层能有较高的载药量和较高的载药效率，且能够同时负载多种药物，同时产生作用。将药物溶解在溶有高分子的溶液中进行纺丝，得到包裹有药物的电纺丝纤维。通过调控静电纺丝的工艺参数和选择合适的药物-高分子-溶剂体系达到药物的均匀分散和药物的控制释放目的。同时，通过静电纺丝在支架表面进行覆膜，可减少支架再狭窄和内膜增生的发生，内皮化更完全。

值得注意的是，阿霉素为水溶性药物，人参皂苷为脂溶性药物，若两者同时溶于脂溶性高分子溶液中进行纺丝，则会造成阿霉素的低利用率，限制该药物发挥作用，延长治疗时间。如何将两种药物同时负载于纺丝膜层上，且能够发挥药物的最大疗效，提高药物的吸收和利用率，是目前面临的问题。因此，本发明提供了一种治疗心血管肿瘤疾病的双载药水凝胶微球-静电纺丝覆膜可降解金属支架。

发明内容