[发明专利]Yoda1作为有效成分在制备气道平滑肌舒张剂中的应用

说明书

本发明公开了Yoda1作为有效成分在制备气道平滑肌舒张剂中的应用，本发明经试验首次揭示了，式I所示的化合物能够活化Piezo1，并强效舒张气道平滑肌细胞，其舒张程度接近异丙肾上腺素和沙丁胺醇。提示式I化合物可用于制备舒张气道平滑肌药物，也可用于制备气道平滑肌舒张剂，从而用于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病等，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于药物研发技术领域，具体涉及到Yoda1作为有效成分在制备气道平滑肌舒张剂中的应用。

背景技术

哮喘是一种慢性呼吸道疾病，全球哮喘病人多达3.39亿人。哮喘的典型特征是气道高反应性，具体表现是气道平滑肌细胞在刺激物的作用下收缩的更快、更强。气道平滑肌细胞存在于气道壁的中间和外围，呈螺旋状环绕气道，因此气道平滑肌细胞收缩会导致气道狭窄和阻塞。目前哮喘药物开发的研究方向主要集中在如何舒张哮喘气道平滑肌细胞。

根据全球哮喘防治协议(2020版)，用于哮喘的治疗药物之一是支气管扩张剂，即通过舒张气道平滑肌细胞来缓解气道阻塞。吸入式β₂-受体激动剂作为目前市面上最有效的支气管扩张剂可缓解呼吸困难等症状，但对重症哮喘患者的症状控制很差。虽然重症哮喘患者只占所有哮喘患者的5-10％，但重症哮喘患者需要更昂贵的药物，更有可能住院或需要额外的医疗护理，所以重症哮喘患者治疗费用占哮喘卫生保健支出的一半以上，给哮喘患者及社会带来了较大的经济负担。尤为重要的是，长时间吸入β₂-受体激动剂会引起药物耐受等一系列的副作用。因此，寻找新型作用机制的气道平滑肌细胞舒张新药迫在眉睫。

有趣的是，气道平滑肌细胞的收缩不仅可以被各种化学因素调节，也可以被力学因素调节。实际上，气道确实持续暴露于力学环境，例如在体内潮式呼吸或深呼吸期间的周期性拉伸。研究显示周期性拉伸降低了气道平滑肌主动收缩力，因此长期以来深吸气诱导的周期性拉伸被认为在体内和体外均可以介导气道平滑肌细胞舒张，但其力学感知机制和信号传导机制不清楚。2010年，Piezo1被证明是一种新型力学敏感分子，其力学激活可以启动一系列细胞反应，如增殖和迁移，这取决于细胞类型和相关的微环境。研究表明，深吸气诱发的周期性拉伸可能通过激活Piezo1来放松气道平滑肌细胞。然而，外加周期性拉伸这种力学条件很难直接施加于哮喘患者气道，而与之相对应的化学药物可能更便于临床应用，因此如果化学激活Piezo1也能松弛气道平滑肌细胞，则这些激活剂具有重要的临床意义，即Piezo1激动剂有可能是治疗哮喘等气道平滑肌痉挛相关呼吸道疾病的潜在药物。

虽然Piezo1的化学激活特性已经在2015年被发现，但至今主要发现两种激活剂，包括尤达1(Yoda1)和Jeli。与Jeli相比，尤达1的起效浓度更低，活性更强，更适合临床使用。但到目前为止，尤达1是否能通过活化Piezo1舒张气道平滑肌细胞仍未见报告。

发明内容

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。

本发明的其中一个目的是提供Yoda1作为有效成分在制备气道平滑肌舒张剂中的应用。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：Yoda1作为有效成分在制备气道平滑肌舒张剂中的应用，所述Yoda1结构如式I所示：