[发明专利]一种肿瘤微环境响应型诊疗一体化纳米探针的制备及应用

说明书

本发明涉及生命医学和无机纳米材料领域，更具体而言，涉及一种肿瘤微环境响应型诊疗一体化纳米探针的制备和应用。该探针以六边形钯纳米片为主体，通过可被成纤维细胞活化蛋白识别剪切的氨基酸短链以酰胺化方式将牛血清白蛋白修饰后的近红外二区荧光有机小分子BSA‑CQ4T连接，载以还原性纳米银，达到多模态成像及治疗的效果。该材料在肿瘤微环境中氨基酸短链被切断，BSA‑CQ4T与钯纳米片分离，开启BSA‑CQ4T在近红外二区的荧光，照亮肿瘤区域。肿瘤微环境中较高浓度的过氧化氢浓度环境作用下，纳米银被氧化形成银离子，近红外一区材料的光声信号降低，并可进行银离子治疗。而钯纳米片在近红外二区处光声信号不变不大，达到了比例光声成像效果。

技术领域

本发明涉及生命医学和无机纳米材料领域，更具体而言，涉及一种肿瘤微环境响应型诊疗一体化纳米探针的制备和应用。

背景技术

肿瘤严重危害人类的生命健康，也是医学上的诊断与治疗难点。新的，高效的，安全的肿瘤诊疗方法须被不懈探索。纳米材料由于其独特的性质，在分子影像技术领域和精准医学领域不断发展，为肿瘤的诊断和治疗提供了新视野。

纳米诊疗系统相对于传统影像显影技术，在肿瘤的早期诊断、追踪远处转移、个性化治疗、疗效监控和评估等方面具有显著优势和巨大潜力。光诱导成像如光声成像(Photoacoustic Imaging,PAI)和荧光成像(fluorescence imaging)，光诱导治疗Light-induced imaging and treatment technology在肿瘤治疗学中备受瞩目。与可见光(400nm-650nm)和第一个近红外窗口(NIR-I，650nm-900nm)中的常规光学成像相比，近红外II区(NIR-II，1000-1700nm)成像具有更高的信噪比、更好的成像质量和更深的组织穿透力。由于NIR-II区光的波长更长，光的散射强度随波长的增长成指数下降。NIR-II FL成像能够直接、快速地显示感兴趣的动态生物组织，具有较高的时空分辨率和灵敏度。NIR-II-PA成像则结合了光学成像和声学成像的优点。相比单一成像模式，采用NIR-II-FL成像和PA成像的双模光学成像有可能使诊断信息更全面、准确。除此之外，大部分纳米诊疗系统无论是通过被动靶向或主动靶向进入肿瘤区域，残留在正常组织内的材料的弱显影和健康组织的非特异性背景信号都易对精准诊断带来干扰，降低检测灵敏度。

早有研究已表明，肿瘤微环境(TME)与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。其特征性的酸性、低氧、氧化还原紊乱的环境和诸多异常高表达的细胞因子等等，有助于开各种依赖于TME激活的诊疗系统。通过以TME为开关来设计纳米材料，可大大提高检测的灵敏度和准确性。为此，从诊断的灵敏性、准确性和全面性出发，设计开发处一种同时需要特异的肿瘤环境激活的，并有两种模态成像的纳米粒子，即以无机钯纳米片为主体，通过可被上皮癌特异性高表达的成纤维活化蛋白识别剪切氨基短链将荧光分子CQ4T相连，并载以还原性纳米银，实现肿瘤微环境激活型的荧光成像和比率光声成像两种模态成像。

发明内容

为了克服现有技术中所存在的不足，本发明提供一种可针对肿瘤微环境智能响应型近红外二区多模态成像治疗一体化纳米探针及其制备方法。该材料可被肿瘤特异性高表达的肿瘤相关成纤维活化蛋白(FAP)识别，在近红外二区开启荧光，并且受TME高表达的过氧化氢作用下产生比例光声成像，释放银离子，在达到高灵敏度和高准确性的肿瘤诊断效果的同时，配合该材料本身优秀光热转换效率，同步实现近红外二区的光热治疗和离子治疗。

为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：

一种肿瘤微环境响应型诊疗一体化纳米探针，该纳米探针包括钯纳米片、纳米银、荧光有机小分子BSA-CQ4T、氨基酸短链；所述钯纳米片占纳米探针的43.4wt％，所述纳米银占纳米探针的1.6wt％，所述荧光有机小分子BSA-CQ4T占纳米探针的40wt％，所述氨基酸短链占纳米探针的15wt％。