[发明专利]来特莫韦中间体二D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸乙酸乙酯络合物有关物质的分析方法

说明书

本发明公开了一种来特莫韦中间体二D‑(+)‑二对甲基苯甲酰酒石酸乙酸乙酯络合物的分析方法，采用高效液相色谱法分离测定，包括如下步骤：高效液相色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐溶液为流动相A、乙腈为流动相B进行梯度洗脱；流速为0.8～1.2ml/min，柱温为25～40℃，采用紫外检测器对来特莫韦中间体二D‑(+)‑二对甲基苯甲酰酒石酸乙酸乙酯络合物的有关物质进行检测，所述紫外检测器的检测波长为205～220nm。本发明提供一种来特莫韦中间体二D‑(+)‑二对甲基苯甲酰酒石酸乙酸乙酯络合物的分析方法，具有简便全面、灵敏度高、准确可靠的优点。

技术领域

本发明属于药品原料分析技术领域，具体是一种来特莫韦中间体二D-(+)- 二对甲基苯甲酰酒石酸乙酸乙酯络合物的有关物质分析方法。

背景技术

来特莫韦是一种巨细胞病毒(CMV)DNA端酶复合物抑制剂，用于预防巨细胞病毒(CMV)感染及成人异基因造血干细胞移植(HSCT)巨细胞病毒(CMV)-血清阳性受体疾病，由AiCuris研发，2012年授予默沙东在全球范围内的开发和销售权，2017年11月1日最先在加拿大批准上市，2017年11月8日在美国批准上市， 2018年1月8日在欧盟批准上市，2018年5月22日在日本批准上市。该药通过抑制CMV DNA末端酶复合物(pUL51，pUL56和pUL89)的活性，阻止病毒DNA 的加工和包装，而发挥抗病毒作用。随着社会的发展，进行造血干细胞移植治疗的病例将会不断增加，对相关药物的需求必将显著增加。但目前可选的药物不多，来特莫韦是最新的一种，而对其原料合成工艺过程中中间体二拆分体盐质量的控制，非常重要。来特莫韦中间体二D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸乙酸乙酯络合物分子式为C₅₄H₅₆F₄N₄O₁₄，分子量为1061.03，结构式如下式：

来特莫韦中间体二D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸乙酸乙酯络合物是来特莫韦中间体二用乙酸乙酯溶解后，加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸进行拆分，过滤，收集滤饼，加入乙酸乙酯进行回流，降温析出，乙酸乙酯洗涤，最后真空干燥获得。

来特莫韦中间体二为消旋体，属于粘稠油状物，不适于进行质量控制，在进行拆分以后，可以由油状物变为白色固体，并将消旋体转变为S构型化合物，为确保下游的来特莫韦原料药符合杂质质量标准，可以在该步骤进行严格的质量控制。

来特莫韦中间体二D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸乙酸乙酯络合物合成路线为：

来特莫韦中间体二D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸乙酸乙酯络合物杂质A为合成工艺残留稀释剂杂质A，分子式：C₆H₇N，分子量：93.13，化学结构式如下式：

来特莫韦中间体二D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸乙酸乙酯络合物杂质B为起始原料，分子式：C₁₉H₁₆F₄N₂O₄，分子量：412.33，化学结构式如下式：

来特莫韦中间体二D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸乙酸乙酯络合物杂质C为工艺降解杂质，分子式：C₁₈H₁₄F₄N₂O₄，分子量：398.31，化学结构式如下式：