[发明专利]一种双特异性抗体及其治疗癌症的应用

说明书

本发明提供了一种双特异性抗体及其治疗癌症的应用，包括特异性结合第一抗原的第一抗原结合域和特异性结合第二抗原的第二抗原结合域，第一抗原为CD19，第二抗原为CD3，其中靶向CD19的第一抗原结合域能够与目标抗原高亲和力结合，提高肿瘤细胞识别的靶向性，而靶向CD3的第二抗原结合域却选择了具有中等亲和力的单域抗体结构，不仅能够有效介导T细胞免疫应答，还能够防止双特异性抗体聚集于体内脾脏、淋巴结等T细胞富集的组织中而影响抗肿瘤效果；选用具有轻链和重链结构的传统抗体结构域，与单域抗体结构域组合，可延长双特异性抗体的体内半衰期，提高抗肿瘤活性；此外，本发明中所提供的双特异性抗体还能够降低治疗过程中过度的免疫因子分泌，有助于降低毒副作用。

技术领域：

本发明属于肿瘤免疫治疗领域，具体提供了一种双特异性抗体及其治疗癌症的应用。

背景技术：

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的、难治愈性疾病之一，在我国也呈现逐年上升的趋势，在已知的恶性肿瘤中白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液肿瘤的治疗越来越受到人们的重视。血液肿瘤细胞多起源于骨髓，通常认为是由于部分未成熟的血细胞前体细胞不受控制的快速克隆性增殖并累积而导致，还可影响其他正常非造血组织和器官中细胞的生长增殖，其临床表现包括发热，感染，不同程度贫血，肝、脾、淋巴结肿大，骨关节疼痛以及造血功能紊乱引起的并发症。血液肿瘤可分为多种类型，以白血病为例，按照细胞分型和病程发展速度，可以分为急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)、急性淋巴系白血病(Acute lymphocytic leukemia,ALL)、慢性髓系白血病(Chronic myeloid leukemia,CML)、慢性淋巴系白血病(Chronic lymphocytic leukemia,CLL)等不同类型。白血病通常具有难治愈性，例如AML发病迅速、难治疗性高、易复发，目前临床上治疗AML的方式包括化学药物治疗、放射治疗、骨髓移植、肿瘤免疫治疗等等，但是常规疗法的治疗效果却差强人意，以目前广泛采用的AML初期标准治疗方案为例，即患者持续静脉滴注阿糖胞苷(Cytarabine,Ara-C)7天，同时联合蒽环类抗生素如伊达比星(Idarubicin)、柔红霉素(Daunorubicin，DNR)和米托蒽醌(mitoxantrone)持续静脉滴注3天，从而构成7+3治疗方案，这种方案患者的完全缓解率仅为33.3％；据报道，Idhifa、Vyxeos、Venetoclax等新型靶向药物的完全缓解率也为30-40％，难以取得令人满意的疗效。嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T细胞)是近年来迅速发展起来的免疫治疗方法，采用该方法可使得患者完全缓解率大幅提升至50％以上，但是这种方式却面临免疫因子风暴、脱靶效应、基因插入风险、神经毒性高等困境。因此，开发一种有效性高、靶向性好、副作用可控的血液肿瘤治疗药物仍然是肿瘤研究的当务之急。

双特异性抗体(bispecific antibody，BsAb，简称双抗)是指一个抗体分子可以与两个不同抗原或同一抗原的两个不同抗原表位相结合，双抗的概念于上世纪60年代提出，但由于受到生物工程技术和基因技术的限制，直到近十年才取得了突破性进步，2009年，欧洲医药管理局批准了靶向EpCAM和CD3的双抗catumaxomab用于恶性腹水治疗，成为首个被批准的双抗药物；2014年，美国食品药物管理局批准靶向CD19和CD3的双抗blinatumomab，用于治疗急性淋巴白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)中最常见的费城染色体阴性的复发或难治的前体B细胞急性淋巴细胞白血病(precursor B-cell lymphoblasticleukemia，BCP-ALL)，随后进一步拓展为包括费城染色体阳性的复发或难治的BCP-ALL。值得注意的是，除具有轻链和重链结构的传统抗体外，双特异性纳米抗体(bispecificnanobody，BsNb)也被开发出来，这种双抗具有更强的特异性、靶向性和更低的脱靶毒性的特点，并且与靶标抗原的结合力得到增强和血清半衰期也得到延长，使得其在感染、肿瘤及免疫领域诊断与治疗中已成为研究热点。