[发明专利]一种二氟泼尼酯的精制方法

说明书

本发明提供了一种二氟泼尼酯的精制方法。本发明的二氟泼尼酯的精制方法，包括如下步骤：S1：向二氟泼尼酯粗品中加入二氯甲烷，经脱色、过滤、浓缩，得到浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷溶液；S2：向浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中加入甲醇，经浓缩，得到浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇混合溶液；S3：向浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇混合溶液中加入石油醚，经浓缩、搅拌析晶、静置、过滤、干燥，得到二氟泼尼酯精品。本发明的精制方法二氟泼尼酯产率在95％以上，二氟泼尼酯含量在99.7％以上，杂质含量小于0.1％，在提高二氟泼尼酯产品质量的同时保证了较高的收率，降低了精制成本。

技术领域

本发明涉及药物精制技术领域，尤其是涉及一种二氟泼尼酯的精制方法。

背景技术

甾体类药物是销售额仅次于抗生素的世界第二大类药物，其分子结构均可由甾体激素中间体衍生而来。二氟泼尼酯是甾体类药物的一种，结构式如下：

二氟泼尼酯是“软药”概念下设计开发的局部甾体抗炎药。与其他眼科用甾体药物相比，具有很高的亲脂性和易分解性，长期使用不会引起患者眼内压升高，从而副作用更低。从结构上看，二氟泼尼酯是氢化可的松的二氟衍生物，具有抗炎活性，尤其在C9位的氟化处理，可以明显增强肾上腺皮质激素的抗炎强度；同时，结构中C17和C21位的酯化，不但增加了药物的脂溶性，大大提高了药物的生物利用度，并且降低因氟化引起的肾上腺糖皮质激素的盐皮质激素的副作用。2008年6月美国食品药品管理局(FDA)批准DUREZOL上市，其也成为了第一个FDA批准上市的应用于眼部的甾体药物。

由于二氟泼尼酯上市较晚，其在中国药典(ChP)、欧洲药典(EP)、美国药典(USP)、日本药典(JP)等药典中均未收载，因此其所含有的有机杂质药理、毒理系统研究资料较少，从而使注册二氟泼尼酯产品时对甾体质量的要求很高。在二氟泼尼酯产品中含有杂质1和杂质2，杂质1为6α，9α-二氟-11β-羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-17-乙酸酯-21-丁酸酯，结构式如下：

杂质2为6α，9α-二氟-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-11-乙酸酯-17-丁酸酯-21-乙酸酯(11-乙酸酯-二氟泼尼酯)，结构式如下：

由于上述两种杂质与二氟泼尼酯在结构上的相似性较大，因此很难精制到0.1％以下。

传统二氟泼尼酯生产工艺制得的二氟泼尼酯粗品中，杂质1含量约0.5％，杂质2含量约0.3％，远远超出了注册甾体要求的限度。很多精制方法为了确保杂质符合要求，往往以牺牲收率为代价，收率通常仅为80％左右，大大提高了处理成本。

因此，开发一种新型的二氟泼尼酯的精制方法，以在提高产品质量的同时保持较高的收率，是本领域亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种二氟泼尼酯的精制方法，该精制方法大幅度提高了二氟泼尼酯产品的质量和收率。

本发明提供一种二氟泼尼酯的精制方法，包括如下步骤：

S1：向二氟泼尼酯粗品中加入二氯甲烷，经脱色、过滤、浓缩，得到浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷溶液；

S2：向浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷溶液中加入甲醇，经浓缩，得到浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇混合溶液；

S3：向浓缩二氟泼尼酯二氯甲烷甲醇混合溶液中加入石油醚，经浓缩、搅拌析晶、静置、过滤、干燥，得到二氟泼尼酯精品。