[发明专利]连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺

说明书

本发明提供了一种连续一锅法制备3个“替拉韦”药物的合成工艺，包括：(1)、4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯、DMF‑DMA、草酸二甲酯以及氨基乙醛缩二甲醇“一锅”反应合成得到化合物4；(2)、化合物4、相应的手性氨基醇的盐以及酸催化剂在反应溶剂中“一锅”反应合成得到化合物VI；(3)、化合物VI、相应的氟代苄胺在耦合剂和有机碱作用下发生偶联，并在LiBr作用下“一锅”反应后，分别得到三个“替拉韦”抗艾滋病药物‑卡博替拉韦、多替拉韦和比克替拉韦。在本发明合成化合物4、VI及VIII的一锅法工艺中，每一锅反应均无需进行任何中间产物的分离纯化，极大简化了生产工艺的流程和成本，易于工业化生产等优点。

技术领域

本发明属于化学原料药的制备合成领域。具体涉及到连续一锅法制备三个“替拉韦”抗艾滋病药物(包括卡博替拉韦、多替拉韦和比克替拉韦)的合成工艺。

背景技术

HIV病毒是一种逆转录病毒，与其增殖有关的酶有逆转录酶，蛋白酶及整合酶。20世纪80到90年代HIV病毒逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂的出现，使艾滋病从一种迅速导致死亡的疾病转变为一种慢性疾病，但是这两类药物存在一些缺陷，例如药物毒副作用、耐药性。整合酶抑制剂是最新一代抗艾滋病药物。Dolutegravir(本文英译为多替拉韦)由ViiV Healthcare公司于2013年首次获得美国FDA批准上市，Bictegravir(本文英译为比克替拉韦) 由Gilead公司开发；Cabotegravir(本文英译为卡博替拉韦)也由ViiVHealthcare公司开发。

葛兰素公司在专利申请WO2011119566中报道了一种由4-甲氧基乙酰乙酸甲酯作为起始原料合成多替拉韦的方法，包括以下8步反应，详见下式。

上述反应式所示的多替拉韦的合成方法包括了8步反应，反应步骤多，生产成本高。

为了减少药物合成步骤，减低生成成本，本课题组开发了一种连续一锅法制备多替拉韦的合成工艺。由于卡博替拉韦、多替拉韦和比克替拉韦这3个药物在化学结构上极为相似，而且拥有共同的合成中间体-化合物4，该方法被成功应用该三个“替拉韦”抗艾滋病药物的合成制备中。

发明内容

本发明提供了一种一锅法制备三个“替拉韦”抗艾滋病药物(包括卡博替拉韦、多替拉韦和比克替拉韦)的合成工艺，包括以下在一锅反应容器中的操作工艺：

在第一锅反应容器中制备得到化合物4。

在第二锅反应容器中制备得到中间体VI。

在第三锅反应容器中制备得到目标“替拉韦”药物VIII。

进一步的，本发明提供了一种连续一锅法制备3个“替拉韦”药物的合成工艺，包括：

1)、4-甲氧基乙酰乙酸甲酯、DMF-DMA、草酸二甲酯以及氨基乙醛缩二甲醇“一锅”反应合成得到化合物4；

2)、化合物4、手性氨基醇的盐以及酸催化剂在反应溶剂中“一锅”反应合成得到化合物VI；

3)、化合物VI、氟代苄胺在耦合剂和有机碱作用下发生偶联，并在路易斯酸催化下“一锅”反应合成得到本申请所述的“替拉韦”药物。如下所示。

上述合成化合物4、VI及VIII的“一锅”反应指的是在一锅反应容器进行的反应，“一锅”反应的本质在于无需分离和纯化“一锅”反应得到的中间产物。

本发明的实施方案中，在第一锅反应容器中制备得到化合物4的工艺是：将4-甲氧基乙酰乙酸甲酯置于反应容器中，在该反应容器中与DMF-DMA、草酸二甲酯以及氨基乙醛缩二甲醇“一锅”合成得到化合物4。在合成化合物4的工艺中，无需进行任何中间产物的分离纯化，极大简化了生产工艺的流程和成本。