[发明专利]连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺

权利要求书

1.一种一锅法制备三个“替拉韦”药物-卡博替拉韦、多替拉韦和比克替拉韦的合成工艺，包括以下在一锅反应容器中的操作工艺：在第一锅反应容器中制备得到化合物4。

2.根据权利要求1所述的“替拉韦”药物的合成工艺，包括以下在一锅反应容器中的操作工艺：在第二锅反应容器中制备得到中间体VI。

3.根据权利要求1所述的“替拉韦”药物的合成工艺，包括以下在一锅反应容器中的操作工艺：在第三锅反应容器中制备得到目标“替拉韦”药物VIII。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，包括以下连续三个在一锅反应容器中的操作工艺：

1)、4-甲氧基乙酰乙酸甲酯、DMF-DMA、草酸二甲酯以及氨基乙醛缩二甲醇“一锅”反应合成得到化合物4；

2)、化合物4、手性氨基醇的盐以及酸催化剂在反应溶剂中“一锅”反应合成得到化合物VI；

3)、化合物VI、氟代苄胺在耦合剂和有机碱作用下发生偶联，并在路易斯酸催化下“一锅”反应合成得到本申请所述的“替拉韦”药物；

5.根据权利要求1-3任意一项所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，第一锅反应容器中：将4-甲氧基乙酰乙酸甲酯置于反应容器中，在该反应容器中与DMF-DMA、草酸二甲酯以及氨基乙醛缩二甲醇“一锅”合成得到化合物4。

6.根据权利要求1-3任意一项所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，在第二锅反应容器中制备得到化合物VI的工艺是：将化合物6置于反应容器中，与相应的手性氨基醇以及酸催化剂在反应溶剂中“一锅”反应合成得到化合物VI。

7.根据权利要求6所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，在第二锅反应，当手性氨基醇分别选自(S)-2-氨基丙醇、(R)-3-氨基丁醇和(1R,3S)-3-氨基环戊醇，分别制备得到用于合成卡博替拉韦、多替拉韦、比克替拉韦的中间体-化合物VIa,VIb,VIc。

8.根据权利要求7所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，所述的酸催化剂选自对甲苯磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸中的一种与乙酸形成的混酸，优选甲磺酸与乙酸的混酸。

9.根据权利要求1-3任意一项所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，在第三锅反应中：将化合物VI置于反应容器中，与氟代苄胺在耦合剂及有机碱催化剂作用下发生偶联，并在路易斯酸作用下“一锅”反应合成得到所述的“替拉韦”药物VIII；当氟代苄胺选自2,4-二氟苯胺，得到用于合成卡博替拉韦及多替拉韦，当氟代苄胺选自2,4,6-三氟苯胺，得到用于合成比克替拉韦。

10.根据权利要求9所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，在第三锅反应中：所述耦合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并三唑、N,N'-羰基二咪唑，优选EDCI。

11.根据权利要求9所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，在第三锅反应中：所述路易斯酸选自MgBr₂、LiCl、LiBr中的一种，优选MgBr₂，LiBr。