[发明专利]多激酶抑制剂的联合应用

说明书

本发明为多激酶抑制剂的联合应用，涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、晶型与程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡蛋白1配体1(PD‑1/PD‑L1)抗体的药物组合物、药盒及在治疗癌症疾病中的用途，其中Y、P、W、Ar如说明书中所定义。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及多激酶抑制剂与程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡蛋白1配体1(PD-1/PD-L1)抗体的组合使用。

背景技术

正常的细胞分裂对于机体健康、细胞器官的存活至关重要。在这一过程中，细胞内物质完全重组并通过双极纺锤体将2个相同的染色体副本分离到2个子细胞中。当有丝分裂过程出现错误，将产生细胞内染色体数目异常，这会导致细胞死亡或者促使正常细胞向肿瘤细胞发展。有丝分裂的进程主要取决于3个机制：①蛋白定位；②蛋白水解作用；③磷酸化作用。在这一系列过程中，涉及到一些丝氨酸/苏氨酸激酶，又称为有丝分裂激酶。

Aurora激酶就是有丝分裂激酶中的一种，其于1995年被发现，并在1998年首次被观察到它们在人类肿瘤组织中的表达。目前已成为研究抗肿瘤的热门靶点。Aurora激酶家族包括三个高度同源的激酶：Aurora A、Aurora B和Aurora C。其中，Aurora A和Aurora B目前达到了可检测的水平。

Aurora A目前已被证实是一种致癌基因，其过度表达会阻断有丝分裂关卡复合物的正确组装，造成基因的不稳定和肿瘤的形成。Aurora B是调节细胞有丝分裂正常进行的重要激酶。Aurora B在肿瘤中广泛存在过量表达。当Aurora B被抑制时，肿瘤细胞变得更敏感。鉴于Aurora A和Aurora B在细胞有丝分裂过程中的关键作用，以Aurora激酶为靶点进行抗肿瘤药物的研究开发也越来越受到人们的重视。另外，Aurora激酶在有丝分裂中才被表达和激活，它们对于非增殖的细胞无效。因此Aurora激酶抑制剂属于靶向抗肿瘤药物，与其它非特异性细胞毒药物相比，将具有更大的优势。

肿瘤的生长和迁移除了与有丝分裂激酶的过表达相关之外，其也依赖于大量新生血管的生成，其中VEGF/VEGFR(血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体)途径在肿瘤新生血管的生成中起关键作用。其中，VEGFR是一类酪氨酸激酶跨膜糖蛋白，由7个类Ig结构域组成的胞外区、一个跨膜结构区和胞质内酪氨酸激酶结构区组成。有三个亚型，VEGFR1-3。VEGFR与VEGF结合后构象发生变化，导致受体二聚化，其胞内段酪氨酸位点发生自磷酸化，激活下游的信号传导通路。其中，VEGFR2(KDR)主要分布在血管内皮细胞和造血干细胞中，其与恶性增殖性病变前的造血系统功能障碍，如血小板增多症、真性血小板增多症、骨髓纤维化(MF)、慢性先天性骨髓纤维化(IMF)、红细胞增多症(PV)、癌变前得到骨髓增生异常综合征及血液恶性肿瘤等疾病密切相关。其中，血液恶性肿瘤包括但不限于，白血病(非霍奇金淋巴瘤)、霍奇金氏病(又称霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤，例如，急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)等。

最新的研究结果证明通过抑制VEGFR通路可以改善肿瘤内部的微环境，部分解除免疫抑制。E7080(乐伐替尼或Lenvatinib)是一种抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，和VEGFR3(FLT4)的激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂。

2017年美国临床肿瘤学年会(ASCO)公布的一组临床数据引人注目：PD-1抗体联合靶向药E7080针对子宫内膜癌，控制率96％。另外，基于这些临床数据，默沙东与E7080的研发公司Eisai签订了最高可达57.55亿美元的合作，联合PD-1抗体进行临床开发。拓展了二者联合治疗其他瘤种的临床研究，包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、子宫腺癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、黑色素瘤。