[发明专利]一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法

说明书

本发明公开了一种如式TM所示的6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，在硼氢化锌作用下，将如式SM1所示的化合物进行如下所示的还原反应。本发明的制备方法能够降低生产成本、提高了生产安全性，更适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种抗病毒类药物中间体的制备方法，尤其是6,6-二甲基-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法。

背景技术

6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，其英文名称为：6,6-Dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane；CAS号为：943516-54-9，是生产丙肝蛋白酶抑制剂 Boceprevir(波普瑞韦)以及口服治疗药物PF-07321332的重要中间体，化学 结构式如下：

6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备，现有技术中多数采用四氢铝 锂作为还原剂，还原6,6-二甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮得到目标产 物，如WO2007075790A1、WO2009073380A1等专利所公开的技术。

WO2012049688A1公开了一种制备6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷 及其盐的改进方法，其方法采用了BF₃-NaBH₄还原体系，还原6,6-二甲基-3- 氮杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮得到目标产物，但是BF₃-NaBH₄还原体系的还 原反应危险较大，对生产条件要求高。

综上所述，现有技术中制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的各种方 法，主要存在在合成过程中普遍使用了昂贵并且易燃易爆的还原试剂四氢锂 铝，剧毒易燃的硼烷，以及反应危险较大的BF₃-NaBH₄，因此仍需要开发更 加环保温和的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服了现有的6,6-二甲基-3-氮杂双 环[3.1.0]己烷的制备方法中还原步骤需要使用易燃易爆的还原试剂四氢锂铝， 剧毒易燃的硼烷，以及反应危险较大的BF₃-NaBH₄，而提供了一种6,6-二甲 基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法。本发明的制备方法克服了现有技术存 在的上述问题，且能够降低生产成本、提高了生产安全性，更适用于工业化 生产。

本发明提供了一种如式TM所示的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的 制备方法，其包含下列步骤：有机溶剂中，在硼氢化锌作用下，将如式SM1 所示的化合物进行如下所示的还原反应；

所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，本发明中较佳地为醚 类溶剂、醇类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂较佳地 为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和2-甲基四氢呋 喃中一种或多种，更佳地为四氢呋喃。所述的醇类溶剂较佳地为甲醇和乙醇 中的一种或多种，更佳地为甲醇。所述的芳香烃类溶剂较佳地为苯、甲苯和 二甲苯中的一种或多种，更佳地为甲苯。

所述的有机溶剂进一步优选醚类溶剂、醚类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂、 或醚类溶剂和芳香烃类溶剂的混合溶剂。当所述的溶剂优选为醚类溶剂和醇 类溶剂的混合溶剂时，所述的醚类溶剂和醇类溶剂的体积比优选8:3。当所 述的溶剂优选为醚类溶剂和芳香烃类溶剂的混合溶剂时，所述的醚类溶剂和 芳香烃类溶剂的体积比优选1:3。

所述的有机溶剂的用量以不影响反应的进行即可，较佳地与如式SM1所 示的化合物的体积质量比为1mL/g～50mL/g，更佳地为10mL/g～30mL/g。