[发明专利]免疫指数作为检测靶标在制备预测癌症免疫治疗预后情况的试剂盒中的应用

说明书

本发明公开了免疫指数作为检测靶标在制备预测癌症免疫治疗预后情况的试剂盒中的应用，所述免疫指数＝T_density+αAPC_density。本发明可以准确预测接受免疫检查点抑制剂疗法的预后情况，为恶性肿瘤患者的治疗方案的选择提供重要的参考。

技术领域

本发明属于癌症治疗预后情况预测技术领域，具体涉及免疫指数作为检测靶标在制备预测癌症免疫治疗预后情况的试剂盒中的应用。

背景技术

恶性黑色素瘤(恶黑)是一种极具浸润性的皮肤癌症，其恶性程度高，是皮肤癌的主要死亡原因之一。近年来其发生率稳步上升。对恶黑的治疗方法取决于疾病发展的阶段，主要治疗手段有外科切除肿瘤以及术后辅助治疗以降低其复发风险。因其在放射治疗与化学治疗下的改善程度都很有限，目前针对转移性和高风险恶性黑色素瘤的治疗方案还包括靶向和免疫疗法。

肿瘤标志物是肿瘤细胞在癌变过程中，由于基因的表达水平的变化而生成或减少的抗原和其他生物活性物质，可用于肿瘤的早期诊断、分期、监测肿瘤进程、评价药物的治疗效果。当肿瘤标志物能在临床病症出现之前被检测到、或者可以用于治疗效果的实时监测时，能对肿瘤的临床治疗带来巨大影响。

目前，为了满足肿瘤的临床诊断和治疗的需求，对肿瘤免疫治疗预测的标志物的研发迫在眉睫。癌症免疫疗法副作用较少，并且表现出更好的效果，近几年来引起了人们的关注。在癌症免疫疗法中，抗PD-1免疫检查点抑制是目前最为主要的免疫疗法。抗PD-1抗体的效果已经在肾癌、头颈癌、胃肠癌、妇科癌症、恶性淋巴瘤和乳腺癌中得到证实。虽然抗PD-1抗体似乎已取得显著的临床成功，但抗PD-1抗体实际上具有一些明显的问题。在几乎所有抗PD-1抗体临床试验中，可从无进展生存期(PFS)数据中找到病情在三个月内恶化的“无效组”。同时，在抗PD-1抗体有效1年或更长时间的组中，此后几乎观察不到病情恶化，从而揭示了接近治愈的状态。这表明存在三个不同的亚组，即依照临床效果的“无效组”、“高效组”和“中间组”，但是用于其预测的生物标志物是未知的。预期成为几乎所有癌症和肿瘤中的标准疗法的抗PD-1抗体对无效组的施用约占40％，这不仅是医学问题，而且也是医学经济学的问题。

目前有一些使用免疫组化染色IHC方法来获得免疫打分(immunoscore)并通过该免疫打分进行肿瘤免疫检查点抑制剂的疗效预测的文献，同时，此类的方法可以应用在不同的癌种，包括非小细胞肺癌，结直肠癌，乳腺癌等等。但是在不同癌种计算免疫打分的方法有所不同。

《The immune contexture and immunoscore in cancer prognosis andtherapeutic efficacy》(Nature Reviews Cancer，2020)是一篇针对免疫疗效预测的生物标志物的综合评测文章，其中提到immunoscore是采用免疫组化染色的办法，对肿瘤中心及浸润边缘的CD3+，CD8+淋巴细胞进行量化，在肿瘤中心和浸润边缘分别计算一个从0到4分的5分制免疫细胞浸润度分数。

《Immunoscore encompassing CD3+and CD8+T cell densities in distantmetastasis is a robust prognostic marker for advanced colorectal cancer》(Oncotarget，2016)公开的技术方案针对晚期结直肠癌，采用免疫组化染色的方法，得到肿瘤中心和浸润边缘区域的CD3，CD4，FOXP3，CD68，CD163的表达，提出三个免疫打分的方法：Immunoscore(IS)，IS-metastatic，IS-macrophage，均有预后显著相关，其中IS-metastasis可以作为独立的预后标志物。