[发明专利]一类截短侧耳素芳杂环丙烯酸酯类化合物及其合成方法和应用

说明书

本发明提供一类截短侧耳素芳杂环丙烯酸酯类化合物及其制备方法和应用，其结构式为将其作为一种新型的抗耐药菌药物，具有改善的抗菌活性和细胞毒性，可应用于治疗感染性疾病，特别是耐药菌引起的感染性疾病。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体是一类截短侧耳素芳杂环丙烯酸酯类化合物及其制备方法和在医药领域的应用。

背景技术

多年来，随着抗生素的滥用，多种具有耐药性的“超级细菌”开始在全球蔓延，对人类的健康构成新威胁。耐药菌的出现增加了感染性疾病治愈的难度，随着耐药细菌的增多，耐药范围和耐药程度也不断增大。目前革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有耐药趋向，革兰氏阳性菌的耐药问题更为严重。开发新型抗菌药已迫在眉睫，目前世界许多制药公司都在积极寻找能应对多耐药菌的新型药物，其中在构效关系研究指导下修饰现有抗菌药的化学结构是开发新型抗菌药物的常用方法。

截短侧耳素是一种带有刚性的5-6-8三环结构碳骨架的二萜类化合物，研究显示，它对革兰阳性菌和支原体具有良好的抑制作用。截短侧耳素的抗菌机制不同于市场上现有抗生素的抗菌机制，主要是通过与细菌核糖体肽酰转移中心(PTC)发生作用，干扰tRNA与P-位点和A-位点结合，从而抑制蛋白质的合成，由于PTC高度的保守性，使其耐药率较低。由于截短侧耳素及其衍生物特殊的抗菌机制和耐药缓慢的特点，使其成为目前抗生素研究的热点之一。

但是，现有的截短侧耳素类抗生素存在着抗菌作用有限，细胞毒性较大等缺陷。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类截短侧耳素芳杂环丙烯酸酯类化合物及其在药学上可接受的盐，并将其作为一种新型的抗耐药菌药物，具有改善的抗菌活性和细胞毒性，应用于治疗感染性疾病，特别是耐药菌引起的感染性疾病。

本发明所述的截短侧耳素芳杂环丙烯酸酯类化合物的结构式如式Ⅰ所示：

其中：Ar为具有单取代基、具有双取代基或者无取代基的五元或者六元的芳杂环，其中芳杂环为吡啶环、噻吩环、呋喃环或咪唑环，丙烯酸酯在芳杂环上连接位置为芳杂环上除取代基和杂原子外的任意位置；芳杂环的取代基为甲基、硝基、卤素或甲氧基，取代基在芳杂环上的连接位置为芳杂环上除杂原子外的任意位置。

本发明代表性化合物结构式如化合物1-12所示：

本发明的另一个目的是提供上述具有抗耐药菌的截短侧耳素芳杂环丙烯酸酯类化合物的制备方法。

本发明的合成路线有两种：合成路线Ⅰ为：先是芳杂环甲醛类化合物与丙酸在吡啶溶液中经加热回流得到芳杂环丙烯酸类化合物，将芳杂环丙烯酸类化合物与酰氯化试剂作用制备中间体1，然后中间体1与截短侧耳素在有机碱存在的条件下反应，即可得目标化合物。合成路线Ⅱ为：先是芳杂环甲醛类化合物与丙酸在吡啶溶液中经加热回流得到芳杂环丙烯酸类化合物，以芳杂环丙烯酸类化合物和截短侧耳素以及适量的催化剂硅钼酸溶于离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐中，通入氮气保护，反应即可得目标化合物。

本发明提供的所述化合物的合成路线Ⅰ如下所示：

步骤(1)：

其中：Ar为单取代基、双取代基或者无取代基的五元或者六元的芳杂环，其中芳杂环为吡啶环、噻吩环、呋喃环或咪唑环，丙烯酸酯在在芳杂环上连接位置为芳杂环上除取代基和杂原子外的任意位置；芳杂环的取代基为甲基、硝基、卤素或甲氧基，取代基在芳杂环上的连接位置为芳杂环上除杂原子外的任意位置。

将芳杂环甲醛类化合物溶于吡啶，加入丙二酸后，加热回流，在TLC检测下反应完成后，将3M盐酸缓慢滴入混合物中至沉淀完全，然后将沉淀经过滤收集，冷水洗涤，真空干燥，得到相应的芳杂环丙烯酸类化合物。

步骤(2)：