[发明专利]QTX125药物制剂

说明书

本发明涉及一种注射用含水药物制剂，包括：式I的化合物，和式II的化合物，其中，每个R¹独立地选自‑H或的组；其中，R²不存在或者是C_1‑4烷基；Q选自‑H、‑SO₃^‑、‑OH、‑C(O)R³或‑C(OH)R³₂的组；并且R³独立地选自‑H或者是C_1‑4烷基；其中，式I的化合物与式II的化合物的摩尔比为1:50‑1:2；并且其中，所述药物制剂的pH在pH 7和pH 8之间。

技术领域

本发明总体涉及药物制剂和药学领域，具体涉及包括某些组蛋白脱乙酰酶抑制剂和环糊精或其衍生物的药物制剂。本发明还涉及此类制剂的用途，例如，用于治疗癌症或自身免疫疾病的用途。

背景技术

组蛋白脱乙酰酶(HDAC)

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)构成了一个有趣的治疗靶点，用于治疗癌症(参见P.A.Marks et al.NatureRev.Cancer 2001，1，194；J.E.Bolden et al.Nature Rev.DrugDiscov.2006，5，769；P.Gallinari et al.Cell Res.2007，17，195；K.B.GlaserBiochem.Pharmacol.2007，74，659；L.Panetal.Cell.Mol.Immunol.2007，4，337；M.Haberland et al.Nature Rev.Genetics 2009，10，32；Y.Zhang etal.Curr.Med.Chem.2008，15，2840；S.Ropero，M.Esteller Mol.Oncol.2007，1，19)和其他疾病，例如与中枢神经系统相关的疾病，例如自身免疫性疾病(参见A.G.Kazantsev，L.M.Thompson Nature Rev.Drug Discov.2006，7，854)。

已经设计了几个HDAC抑制剂(HDACis)家族，其通式结构可以在不同的评论中找到(参见A.Villar-Garea，M.EstellerInt.J.Cancer 2004，112，171；T.A.Miller etal.J.Med.Chem.2003，46，5097；T.Suzuki，N.Miyata Curr.Med.Chem.2005，12，2867；M.Paris et al.J.Med.Chem.2008，51，1505)。这些抑制剂的通式结构由环状结构、间隔基和能够与属于I类(HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8)、II类(HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10)和IV类(HDAC11)的不同HDAC异构体的活性中心的Zn(II)阳离子结合的螯合基团组成。

HDAC抑制剂的作用机制可以通过它们对组蛋白脱乙酰酶的拮抗特性来解释，这些组蛋白脱乙酰酶参与调节与细胞凋亡、细胞生长、肿瘤进展、癌症转移、细胞粘附等相关的过程。这些特性阻止了HDAC与其天然配体(可以是组蛋白或细胞质蛋白如微管蛋白)的结合，以及它们的正常催化激活，即这些蛋白质中存在的ε-N-乙酰赖氨酸残基的去乙酰化。

尽管具有类似的抑制模式，但偶尔观察到抑制不同HDAC异构体的一些选择性(参见J.C.Wong et al.J.Am.Chem.Soc.2003，125，5586；G.Estiu et al.J.Med.Chem.2008，51，2898)。提及的选择性具有治疗意义(参见K.V.Butler，A.P.KozikowskiCurr.Pharm.Design 2008，14，505；T.C.Karagiannis，A.El-OstaLeukemia2007，21，61)。

HDAC抑制剂