[发明专利]一种靶向肿瘤的近红外光响应的一氧化氮纳米产生器、制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种靶向肿瘤的近红外光响应的一氧化氮纳米产生器，是核壳结构；本发明还提供了上述一氧化氮纳米产生器的制备方法，是通过溶剂热法合成疏水性油酸修饰的UCNP，再利用配体交换法用羧基‑PEG‑丙烯酰胺交换其表面的油酸配体，得到PEG修饰的亲水性UCNP@PEG，最后将亲水性UCNP@PEG重悬，加入功能单体、交联剂和引发剂发生原位自由基聚合，在内核表面形成的MMP响应性的凝胶层为外壳；本发明还提供了上述一氧化氮纳米产生器的应用，用于制备治疗肿瘤和抗菌药物。本发明适用于制备一氧化氮纳米产生器，制备的一氧化氮纳米产生器进一步应用于肿瘤及抗菌治疗等生物领域。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及纳米递释系统，具体地说是一种靶向肿瘤的近红外光响应的一氧化氮纳米产生器、制备方法及其应用。

背景技术

一氧化氮(NO)是人体内重要的气体信号分子之一，它在体内具有多种重要生理作用和潜在药理活性，在血管平滑肌舒张、血小板黏附、炎症和免疫反应，神经传递等多种生命活动中发挥着重要作用。近来研究表明，NO在肿瘤治疗中也表现出潜在的应用前景。研究表明NO能够增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性(约1000倍)，同时NO联合放疗、化疗、及光动力疗法也表现出良好的增敏作用，可以逆转肿瘤对多种药物的耐药性。另外，NO分子能够抑制耐药型癌细胞的P型糖蛋白表达，从而有效提高细胞内化疗药物的富集，增强杀伤效果；NO还能够促进肿瘤血管正常化，促进肿瘤相关巨噬细胞、T细胞的瘤内渗透压，抑制肿瘤细胞表面PD-L1的表达。

目前在基础及临床前研究中NO递送方式主要分为四种：一、直接吸入NO气体；二、NO供体小分子(如偶氮二醇烯类NONOates、亚硝基硫醇类RSNO、硝基苯类PhNO₂、金属亚硝酰化合物M-NO、有机硝酸酯和有机亚硝酸酯)；三、纳米载体递送NO(包括脂质体、二氧化硅纳米颗粒、量子点、二氧化钛、碳材料)；四、光催化产生内源性NO。其中直接吸入低浓度的NO面临着剂量控制差、靶向性低且由于患者个体NO耐受程度不同，易导致NO中毒等问题，另外NO气体不稳定，极易氧化成毒性较强的二氧化氮，限制了其临床转化。NO供体小分子虽然能够直接作用于组织释放NO，其浓度控制相对容易，但是常见的NO供体小分子通常缺乏肿瘤组织靶向性，易导致严重的毒副作用，很大程度上限制其临床使用效果。纳米递释系统可以有效调控药物的体内过程，提高药物在肿瘤组织的分布与富集，改善药物的细胞摄取与释放行为，实现减毒增效，利用纳米递释系统可以实现高效的NO体内递送。一系列通过表面键合NO供体的纳米载体(如脂质体、二氧化硅纳米颗粒、量子点、二氧化钛、碳材料、牛血清白蛋白纳米颗粒、金属-有机框架、普鲁士蓝颗粒等)已经被设计用于体内NO的递送，显著提高了NO在瘤内的富集。尽管NO递送平台相比于NO供体小分子在生物医学上具有更广的应用前景，但是每个NO递送体系都具有自身的优点和缺陷。例如：NO递送平台在输送NO过程中未达到病灶部位就开始释放NO。与之相似的是，负载NO供体的NO递送平台由于载体的不稳定性也会导致NO的不可控释放。而且这些纳米载体材料仍依赖于NO本身的释放效率。此外，相关体系主要涉及的无机材料其体内安全性也是未来临床转化不可忽略的重要问题。

紫外-可见光(UV-vis)触发NO释放的策略，存在潜在的NO中毒及光毒性，且紫外光组织穿透能力差，这些问题局限了大多数NO供体的在体内的进一步应用。因此，开发出更可控、高效、催化NO原位产生的纳米递释系统是NO递送领域面临的重大挑战。

发明内容

本发明的目的，旨在提供一种靶向肿瘤的近红外光响应的一氧化氮纳米产生器，通过基质金属蛋白酶(MMP)响应性靶向肿瘤组织，有效地实现肿瘤治疗，同时降低全身毒性的效果。

本发明的另一个目的，旨在提供一种上述靶向肿瘤的近红外光响应的一氧化氮纳米产生器的制备方法。

本发明还有一个目的，旨在提供一种上述靶向肿瘤的近红外光响应的一氧化氮纳米产生器的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：