[发明专利]一种药用级枸橼酸钠的合成方法

说明书

本发明涉及一种药用级枸橼酸钠的合成方法。本发明通过对枸橼酸钠合成过程中的各步骤进行深入研究，找到了影响枸橼酸钠产品收率和质量的关键因素，并进行了工艺参数的调整，能够以高收率得到高纯度的药用级枸橼酸钠。所述合成方法还具有三废少、成本低、环保性高的优点。因此，所述合成方法适合在产业上应用。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体而言，本发明涉及一种药用级枸橼酸钠的合成方法。

背景技术

枸橼酸钠一般称作柠檬酸钠，作为药用的用途时称为枸橼酸钠，在临床上为抗凝血药，在药剂中用作缓冲剂、螯合剂和抗氧增效剂。本品也是食品添加剂，在食品工业中用作缓冲剂、营养增补剂。

药用枸橼酸钠中对于碱度、重金属、钙盐都做了严格的控制。中国药典2020版中及美国药典第42版对与碱度的检查项规定“取本品1.0g，加水20ml溶解后，加酚酞指示液1滴与硫酸滴定液(0.05mol/L)0.10ml，不得显红色”意味着枸橼酸钠固体中游离的OH^-不得高于0.0085％。欧洲药典9.0版规定酸碱度的检查项下取本品配制的溶液10mL(相当于本品1g)，加酚酞指示液0.1mL，用盐酸滴定液(0.1mol/L)或氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至变色，消耗滴定液体积不得过0.2mL。相当于枸橼酸钠固体中游离的OH^-或H⁺不得高于0.017％。

枸橼酸钠的合成方法较多，我国生产柠檬酸钠的主要工艺是用柠檬酸钙与碳酸钠发生复分解反应制备柠檬酸钠，但该方法很难降低溶液中的钙杂质含量。食品级的生产方法一般采用柠檬酸溶液与碱中和，再经净化、蒸发与结晶干燥的工序制成，柠檬酸钠属于强碱弱酸盐，在水中会进行水解偏碱性，因此合成液终点为中性的条件下，溶液中会含有少量的游离柠檬酸，结晶时随柠檬酸钠一起析出会导致产品酸碱度以及含量无法满足药用的指标。发明专利CN201810499013.6报道了一种柠檬酸钠的制备方法，在中和反应后加入葡萄糖，结晶后经流化床烘干获取高纯度的柠檬酸三钠，但引入该工艺有引入葡萄糖的杂质风险，无法有效的全部去除。

因此，亟待寻找更多具有高纯度且符合药典规定的药用级枸橼酸钠的合成方法。

发明内容

为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种药用级枸橼酸钠的合成方法，其能够以高收率得到高纯度的枸橼酸钠，并且所得产品能够克服现有技术中枸橼酸钠酸碱度不合格的问题，重金属、钙含量低，物料粒度分布均匀。

因此，在一个方面，本发明提供一种枸橼酸钠的合成方法，包括：

S1.合成工序：将枸橼酸溶于纯化水中，搅拌下分批投入氢氧化钠，60-90℃下反应，控制终点pH值为6.0～6.5；

S2.过滤工序：趁热过滤，去除溶液中的机械杂质；

S3.浓缩工序：滤液进行真空浓缩，控制温度不超过85℃，浓缩终点控制枸橼酸钠浓度为50～58％；

S4.析晶工序：浓缩结束后降温至48～53℃，保温养晶；

S5.出料工序：保持体系温度为40～42℃，在离心机中离心以分离所析出的晶体，洗涤、烘干，得枸橼酸钠成品。

在本发明的一个实施方案中，步骤1的合成工序中，所述枸橼酸选自无水枸橼酸或枸橼酸一水合物。其中，当选自枸橼酸一水合物时，纯化水：枸橼酸一水合物：氢氧化钠的质量比为(2.0～2.1):1:(0.55～0.57)。通过严格控制投料质量比，使得中和反应结束后终点pH值在6.0～6.5，这既保证了反应充分，又保证产品的酸碱度达标。当终点pH过高或过低时，均可能导致产品的酸碱度不能符合药典标准。

在本发明的一个实施方案中，步骤2的过滤工序中，优选采用0.5～2μm的PP滤芯进行过滤，更优选的，采用0.5～1μm的PP滤芯进行过滤。