[发明专利]抗单纯疱疹病毒的药物及其应用

说明书

本发明公开了抗单纯疱疹病毒的药物及其应用，具体地，公开了式I所示化合物Q308或其药物可接受盐在制备抗单纯疱疹病毒的药物中的应用。本发明首次发现小分子化合物Q308在制备抗单纯疱疹病毒的药物中的应用，尤其是抗2型单纯疱疹病毒的药物中的应用，该应用为临床药物治疗2型单纯疱疹病毒提供一定的可行性依据及新的药物，

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及抗单纯疱疹病毒的药物及其应用。

背景技术

单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)感染被认为是世界范围内的一个主要公共卫生问题。HSV是一种由四层结构(包膜、皮层、衣壳和核酸)和至少18个蛋白组成的线性双链DNA包膜病毒，具有复杂的球形结构。目前已知的疱疹病毒科中，有9种病毒可造成人类疾病，包括：HSV-1(herpes simplex virus type1)、HSV-2(herpes simplex virustype2)、水痘带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)、爱泼斯坦巴尔病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、HHV-6(A和B)型和HHV-7型玫瑰疱疹病毒以及卡波西肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi′s sarcoma-associated herpesvirus，HHV-8)，这些病毒被统称为人类疱疹病毒(human herpesvirus，HHV)。HSV作为典型的疱疹病毒，是人类病原体DNA病毒，隶属于阿尔法疱疹病毒科，人类是其自然宿主，其在人群中的感染极为普遍，血清流行率高达95％。HSV感染常见的临床表现为黏膜或皮肤局部的疱疹，进而引发多种人类疾病，如龈口炎、角膜结膜炎、脑炎以及生殖系统感染等。原发性感染后，HSV在宿主的自主神经节和感觉神经节中终生存在。重新激活后，HSV可引起口腔或生殖器粘膜疼痛，以及严重的眼睛感染或免疫缺陷的宿主感染或新生儿的危及生命的感染等症状，也有可能导致急性单侧前庭功能丧失，发生前庭神经元炎，造成急性自发性眩晕。

通常，HSV病毒直接与被感染的病灶或体液接触，进而感染机体粘膜组织或皮肤病灶。HSV存在裂解性感染和潜伏感染两种形式，且这两种形式处于动态变化之中。HSV裂解性感染的生命周期可分为以下五个阶段：HSV附着、进入、HSV衣壳的入核、HSV基因组的复制和组装、HSV的释放。患者初次感染多为隐性感染，机体特异性免疫系统会清除大部分病毒而使症状缓解，未被清除的病毒通过感觉神经纤维到达感觉神经节，并长期潜伏在神经细胞内，病毒并不复制，不引起临床症状，对抗病毒药物不敏感，一旦受到外界刺激如轴突切断、心理压力、热休克、紫外辐射等，导致体内免疫环境被改变，病毒即会复发，从而引发各种感染症状。HSV的潜伏感染的存在也是目前病毒难以被彻底清除的最为主要的原因之一。

在病毒感染宿主细胞过程中，HSV病毒表面的多种糖蛋白作为宿主细胞表面受体的配体，对HSV入侵机体起着至关重要的作用。其中，糖蛋白gD在病毒附着细胞表面及介导病毒通过内吞途径或膜融合进入细胞的过程中均发挥着重要作用，其同时也需要糖蛋白gB、gH和gL的协同参与。首先，gB蛋白介导病毒颗粒附着于宿主细胞表面。其次，gB蛋白与成对的免疫球蛋白样受体α(PILRα)结合，gD蛋白与疱疹病毒进入介质(HVEM)、nectin-1、nectin-2或3-O硫酸乙酰肝素(3-OSHS)结合，gL蛋白和gH-gL异二聚体介导膜融合过程。随后，释放病毒核衣壳进入宿主细胞。在HSV感染期间，病毒利用细胞骨架这一网络，借助微丝和运动蛋白、动力蛋白从细胞膜进入细胞核。在细胞核中，病毒的复制由微丝协助，病毒DNA与衣壳蛋白组装成新的衣壳，通过内核膜时获得一个含糖蛋白的包膜后从细胞核中脱离，进入胞浆并释放衣壳，利用高尔基体重新进行包装。当HSV需要扩散到其他宿主细胞时，它利用US3蛋白激酶磷酸化，重新排列肌动蛋白微丝，促进肌动蛋白应力纤维的破坏。