[发明专利]一种四氢呋喃参与的N-芳基-N-羟胺类化合物二氟丁氧基化的方法

说明书

本发明公开了一种四氢呋喃参与的N‑芳基‑N‑羟胺类化合物二氟丁氧基化的方法：将式(I)所示化合物、TMSCF₂Br、无机碱、水和四氢呋喃混合，在0～55℃下反应5～24h，之后经后处理，得到式(II)所示化合物；本发明的反应条件温和简单，无需加入金属催化剂；并且反应过程不需要无水无氧条件，操作简便，反应产率较高，反应底物适用性较广；此外本发明制备方法新颖，拓展了二氟卡宾和四氢呋喃的应用，对农药医药和功能材料等领域有较好应用前景；

技术领域

本发明涉及一种四氢呋喃参与的N-芳基-N-羟胺类化合物二氟丁氧基化的新方法，属于有机合成领域。

背景技术

在医药和农药领域，含二氟烷基的化合物由于其独特的理化性质得到了广泛的应用。二氟烷基(-CF₂-)通常作为氧原子(O)、羰基(-CO-)、亚甲基(-CH₂-)的生物活性电子等排体，由于氟原子的强电负性和C-F键高度极化，可以改变相邻基团的电荷分布，从而影响分子整体的化学性质和生物活性等。二氟甲基(-CF₂H)作为羟基(-OH)、氨基(-NH₂)的生物电子等排体，具有更高的亲脂性。另外，二氟甲基作为氢键供受体，可以与靶标蛋白结合口袋的氨基酸产生相互作用，因此向药物分子中引入二氟甲基(-CF₂H)能够改善分子的代谢稳定性、膜通透性和生物活性等。二氟烷基存在于多种药物中，是构建药物及活性中间体的关键结构，例如多种上市药物含有二氟烷基：慢性阻塞性肺疾病治疗药物罗氟司特；质子泵抑制剂泮托拉唑；嘧啶类抗肿瘤药物吉西他滨；广谱喹诺酮抗菌药加雷沙星等。因此向有机化合物中引入二氟烷基已经成为氟化学领域研究的热点，发展高效、温和的二氟烷基化新方法受到越来越多的关注。

其中，二氟卡宾(:CF₂)介导的二氟烷基化反应是向有机化合物中引入二氟烷基最直接和高效的策略。单线态的二氟卡宾，一方面氟原子能提供孤对电子与碳原子的空轨道形成p-π共轭；另一方面氟原子的强吸电子诱导效应使碳原子的电子密度云降低。受到这两方面的影响，二氟卡宾体现出较中等的亲电性，因此容易与富电子的化合物反应。其中二氟卡宾与亲核试剂直接二氟甲基化反应受到受到有机化学家的广泛关注。Zafrani和Segall等人利用BrCF₂P(O)(OEt)₂试剂，在20倍当量的KOH和乙腈/水体系下实现苯酚和苯硫酚的二氟甲基化。Dolbier等人报道了在KOH催化下14.2当量氟仿可以高效获得二氟甲基化的苯(硫)酚类衍生物。Fu等人报道了利用金属铱催化剂，在光照和碳酸铯催化作用下，通过氧化还原以较高产率实现了特定酚类化合物的二氟甲基化。但这些方法采用了有毒有害试剂、过量碱或昂贵的金属催化剂，不符合绿色化学的要求。Hu课题组开发了新型二氟卡宾试剂溴二氟甲基三甲基硅烷(TMSCF₂Br)，并在温和条件下实现了包括酚、(硫代)醇、亚磺酸盐、杂环胺类化合物、β-酮酯、丙二酸酯、末端炔烃、芴等多种亲核试剂的二氟甲基化。与先前报道的方法相比，TMSCF₂Br避免了传统上对环境有害的二氟卡宾试剂和昂贵金属催化剂的使用，反应条件也更温和。

本发明利用TMSCF₂Br作为二氟卡宾试剂，实现了N-芳基-N-羟胺类化合物的二氟丁氧基化。反应机制证明四氢呋喃与二氟卡宾结合生成氧鎓离子中间体，接着被N-芳基-N-羟胺亲核进攻，四氢呋喃C-O键断裂开环生成二氟丁氧基化的目标产物。该方法与先前报道的底物直接二氟甲基化方法完全不同，反应类型新颖，温和高效，无需金属催化剂和无水无氧条件，操作简便，且符合绿色化学的要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种N-芳基-N-羟胺类化合物的二氟丁氧基化的新方法，该方法具有绿色友好、简便高效的特点。

本发明的技术方案如下：

一种制备式(II)所示化合物的方法，所述方法为：