[发明专利]一种奈玛特韦的制备方法

说明书

本申请提供的一种奈玛特韦的制备方法，涉及医药技术领域。该奈玛特韦的制备方法，包括如下制备步骤：（1）将式1所示的化合物、式2所示的化合物以及第一酸胺缩合剂加入第一溶剂中，加碱催化剂，再加入第二酸胺缩合剂，反应完毕后，得到式3所示的络合物；（2）将所述式3所示的络合物溶解于异丙醇中，析晶，得到式4所示的络合物；（3）将所述式4所示的络合物溶解于第二溶剂后，再加入至第三溶剂中，析晶，得到式5所示的奈玛特韦。该奈玛特韦的制备方法产生的废液量少、无需柱层析，且使用的原料成本低、反应条件温和、操作简单、副反应少、生产周期短，大大节约了生产成本，特别适合工业化生产。

技术领域

本申请涉及医药技术领域，具体涉及一种奈玛特韦的制备方法。

背景技术

奈玛特韦（Nirmatrelvir），化学名：(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(2-氧代-吡咯烷-3-基)乙基]-3-[(S)-3,3-二甲基-2-(三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酰胺；结构式如下：

式5。

奈玛特韦是一款3CL蛋白酶抑制剂，它在多种冠状病毒的生命周期中起到重要作用，其潜在优势是对目前所有的新冠病毒变种都可以产生作用。

奈玛特韦单药在分子水平对新冠病毒的抑制活性IC50为19nM，在可表达ACE2蛋白的人气道上皮细胞、HeLa和A549细胞中，奈玛特韦单药对病毒抑制活性EC50分别为62、99和56nM，表现出良好的抗病毒活性。

辉瑞的奈玛特韦具备广谱抗新冠病毒能力，意味着其潜力很大，虽然理论上病毒仍可能发生变异逃过其作用机制，但实际发生的机会很小。目前临床试验中，辉瑞采用的是奈玛特韦+利托那韦的联合疗法。

文献(An Oral SARS-CoV-2 Mpro Inhibitor Clinical Candidate for theTreatment of COVID-19)中描述了奈玛特韦的制备和分离方法，合成路线如下所示：

上述奈玛特韦的制备和分离方法中，使用了危化品丁酮作溶剂，并使用了高成本、不稳定的伯吉斯试剂进行脱水反应，后处理需多次柱层析，难以实现工业化生产。

发明内容

为了解决现有上述技术问题，本申请提出了一种奈玛特韦的制备方法。该奈玛特韦的制备方法产生的废液量少、无需柱层析，且使用的原料成本低、反应条件温和、操作简单、副反应少、生产周期短，大大节约了生产成本，特别适合工业化生产。

本申请提供的奈玛特韦的制备方法，采用如下技术方案：

一种奈玛特韦的制备方法，包括如下制备步骤：

（1）将式1所示的化合物、式2所示的化合物以及第一酸胺缩合剂加入第一溶剂中，加碱催化剂，再加入第二酸胺缩合剂，反应完毕后，得到式3所示的络合物；

式1；式2；式3；

（2）将所述式3所示的络合物溶解于异丙醇中，析晶，得到式4所示的络合物；

式4；

（3）将所述式4所示的络合物溶解于第二溶剂后，再加入至第三溶剂中，析晶，得到式5所示的奈玛特韦；

式5。

具体的，式1所示的化合物的化学名称为：（1R，2S，5S）-3-（（S）-3,3-二甲基-2-（2,2,2-三氟乙酰氨基）丁酰基）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸；

式2所示的化合物的化学名称为：（S）-2-氨基-3-（（S）-2-氧吡咯烷-3-基）丙腈盐酸盐；