[发明专利]GIP和GLP-1的双受体激动剂、药物组合物及用途

说明书

本公开属于医药技术领域，涉及GIP和GLP‑1的双受体激动剂、药物组合物及用途。特別地，本公开涉及如式I所示的化合物、包含其的药物组合物及其作为GIP和GLP‑1的双受体激动剂在医药领域中的应用。本公开中的如式I所示的化合物表现出优良的GIPR和GLP‑1R激动活性以及降低血糖、控制体重的药物活性，是一种极具临床应用前景的治疗药物，可用于预防、治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、或肥胖并发症等疾病。

本公开要求如下专利申请的优先权：于2021年03月25日提交中国专利局、申请号为202110321851.6的中国专利申请，于2021年05月20日提交中国专利局、申请号为202110553745.0的中国专利申请；上述专利申请的全部内容通过引用结合在本公开中。

技术领域

本公开属于医药技术领域，具体来说，本公开涉及如式I所示的多肽、GIP和GLP-1的双受体激动剂、药物组合物及其在预防和/或治疗代谢紊乱相关疾病中的用途。

背景技术

肥胖和糖尿病是日益严重的全球健康问题，其与多种其他疾病相关，包括心血管疾病(CVD)、阻塞性主睡眠呼吸暂、中风、外周动脉疾病、微血管并发症和骨关节炎等。因此，针对肥胖、糖尿病及其并发症开发新的疗法和治疗药物，对于改善人类健康具有重要意义。

葡萄糖依赖性促胰岛素肽(glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP)是42个氨基酸的胃肠调节肽，其通过在葡萄糖存在下刺激从胰腺β细胞分泌胰岛素以及保护胰腺β细胞，在葡萄糖内稳态中发挥生理作用。胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likepeptide-1，GLP-1)是37个氨基酸的肽，其刺激胰岛素分泌、保护胰腺β细胞、并抑制胰高血糖素分泌、胃排空和食物摄入，导致体重减轻。GIP和GLP-1分别由小肠内皮的K细胞和L细胞分泌，被称为肠促胰岛素，肠促胰岛素受体信号传导对葡萄糖内稳态发挥关键的生理相关作用。

GIP和GLP-1都是通过与其特异性受体结合来产生相应的生理作用，其分别与GIP(GIPR)受体和GLP-1受体(GLP-1R)结合。这两种受体都属于G蛋白偶联受体家族。在正常生理学中，GIP和GLP-1在餐后从肠道分泌，这些肠促胰岛素增强对食物的生理反应，包括诱导饱腹感、促进胰岛素分泌、保护胰腺β细胞和营养物质处置，已发现2型糖尿病患者具有受损的肠促胰岛素反应。

尽管GIP和GLP-1具有潜在的抗糖尿病活性，但已发现GLP-1类似物的给药受到副作用(如恶心和呕吐)的限制，因此最常见的是给药不能实现全效血糖控制和体重减轻。单独的GIP在2型糖尿病人中具有非常限的葡萄糖降低能力。天然GIP和GLP-1两者可以被普遍存在的蛋白酶DPP IV快速灭活，因此只能用于短期代谢控制。

一般糖尿病患者会产生对GIP耐受，即使高于生理水平的GIP也降糖效果不大。但GLP-1则不同，多数糖尿病患者保持对GLP-1的敏感性。GIP、GLP-1的这种关系与另外两个重要激素胰岛素、瘦素类似，糖尿病患者对胰岛素敏感、但肥胖患者对瘦素耐受。所以尽管GLP-1领域风生水起成为现在最重要的一类降糖药，但GIP开发非常缓慢。研究表明，如果降糖到一定程度可以恢复对GIP的敏感，这表明共同激动GLP-1R/GIPR可以发挥协同降血糖作用，GIP和GLP-1的双受体激动剂可能产生更加优异的降低血糖作用以及胰岛素分泌刺激。

现有技术文献WO2016111971A1公开了一种GIP/GLP双激动剂LY3298176，LY3298176主要为GIP的氨基酸序列，并在第20位的赖氨酸以GLP-1的药物修饰手段进行修饰。LY3298176目前在一个二期临床的降糖、减肥疗效临床实验中，结果显示在初始剂量较低和随后剂量上升较小的情况下，疗效和耐受性得到改善；仅仅治疗8周后，2型糖尿病患者A1C和体重即表现出显著降低。

研发结构新颖的GIP和GLP-1的双受体激动剂，为肥胖、糖尿病及其并发症提供安全、有效的新的治疗方法，是本领域亟需解决的重要问题。

发明内容