[发明专利]一种超声介导生物正交反应的多功能纳米催化剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种超声介导生物正交反应的多功能纳米催化剂及其制备方法和应用。本发明的多功能纳米催化剂，由含Cusupgt;2+/supgt;的化合物以及大分子聚合物通过水热合成法得到，其通过超声诱导催化生物正交反应发生。该多功能纳米催化剂在选择性地超声控制体内原位药合成的同时，还可在超声下作为声敏剂产生大量的活性氧，另外还可以作为磁共振成像(Magneticresonanceimaging，MRI)和光声成像(Photoacousticimaging，PAI)的造影剂，从而实现可视化的生物正交与声动力(Sonodynamictherapy，SDT)协同抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，具体而言，涉及一种超声介导生物正 交反应的超小型多功能纳米催化剂及其制备方法和生物应用。

背景技术

癌症一直以来是世界各种疾病中最为致命的疾病之一，严重威胁着人 类的生命健康。化疗作为各种抗癌策略中的奠基石，在临床上得到普遍的 适用。然而，由于其非特异性靶向性、生物利用度差、失活快、耐药和不 良的药代动力学等，导致化疗容易引起一些毒副作用(疲劳、恶心、呕吐、 脱发、体重减轻、出血、易感染等问题)。为了解决这些问题，迫切需要开 发一种可靠的治疗方案和具有临床应用前景的可行性药物合成策略。

生物正交反应是在生物活体内进行且不会受到生物体内其他自发反应 干扰的一个生物过程。目前，生物正交由于拥有一些生物功能化的应用而 被广泛用于纳米医学领域。例如：标记蛋白质、核酸等生物分子，选择性 激活生物环境中的非活性物质，细胞表面功能化和体内成像监测等。这些 生物正交反应在生命系统中得到了令人满意的实现效果。

近年来，由生物相容性金属催化剂介导的生物正交转化在合成生物学 和药物化学中显示出巨大的应用潜力，它能促进或加速反应，另外可以实 现天然酶不能催化完成的生物体内新的化学反应。目前，用于此类转化应 用最为广泛的金属催化剂主要有Cu、Pd、Ru、Ir、Fe和Au。这些催化剂 主要是通过参与键断裂、交叉耦合，以及环加成反应促使生物正交反应顺 利的进行。然而，已报道的金属催化剂由于其潜在的生物毒性、水溶性差、 分散性低、难代谢以及稳定性差等缺点限制了其在复杂的生物体内的应用。

随着生物正交反应在纳米医学领域的不断发展，生物正交反应在生物 体内可操纵调控以及按需催化等也有了进一步的探索。例如，已有文献报 道利用可见光、紫外光和近红外光作为外部刺激用于控制生物正交反应的 发生，但不可避免的是，光源有限的穿透能力限制了其在生物体内的进一 步应用。

发明内容

超声作为外部刺激能量之一，具有较好的组织穿透能力和对机体可忽 略的副作用等优点，针对以上提出的问题，本发明设计合成了一种用于超 声介导生物正交反应的超小型多功能纳米催化剂，它克服了传统金属催化 剂具有潜在的生物毒性、水溶性差、分散性低、难代谢以及稳定性差等缺 点，并且它还赋予催化剂一些新的功能，例如：多模态成像(核磁共振成 像(Magnetic resonance imaging，MRI)和光声成像(Photoacousticimaging， PAI)以及声敏剂功能。该纳米催化剂选择性地超声控制体内原位药合成的 同时可实现MR和PA成像，另外可作为声敏剂产生大量的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)，从而实现可视化的生物正交与声动力(Sonodynamic therapy，SDT)协同抗肿瘤效果。

第一方面，本发明提供了一种超声介导生物正交反应的超小型的多功 能纳米催化剂，其通过超声诱导催化生物正交反应发生，所述多功能纳米 催化剂由含Cu²⁺的化合物和大分子聚合物通过水热合成法得到；所述大分 子聚合物具体为聚丙烯酸钠。

其中，多功能纳米催化剂的金属纳米颗粒由聚丙烯酸钠修饰得到，可 使其在生物体内稳定存在，在一优选方案中，聚丙烯酸钠的平均分子量Mw 为1200。