[发明专利]一种聚乙二醇-多肽和蛋白类药物的结合物

说明书

本发明公开了一种聚乙二醇‑多肽和蛋白类药物的结合物，特别是一种聚乙二醇‑白细胞介素(如白介素2)的结合物，所述结合物中，药物如白介素2可以从结合物结构中降解分离，可实现缓释和控释，降低给药频率，大大提高药物的生物利用度和病人的依从性。特别地，本发明的发明人对结合物的偶合度进行了更深入的研究，得到偶联度明确的结合物或其混合物，有利于后续药效的优化和药理的研究。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种聚乙二醇-多肽和蛋白类药物的结合物，特别是一种聚乙二醇-白细胞介素(如白介素2)的结合物。

背景技术

目前，在临床上，多肽和蛋白类药物口服给药时，由于进入消化道后容易受各种蛋白酶、肽酶等水解环境破坏，药效降低甚至丧失，如某些药物对胃部有刺激性或不耐酸，易被胃酸破坏，因此不适宜口服，其主要给药途径为注射给药，直接注入人体组织或血管，不经过消化系统和肝脏，不会受到消化液的破坏和食物的影响，药物吸收快，血药浓度升高迅速，给药剂量精确，但在临床应用中，由于注射给药后药物常常会迅速分布全身，对病灶部位如肿瘤组织的靶向性较差，生物利用度不高，药效相对不高，且不良反应出现迅速，应对处理相对困难，另外，常常需要多次给药，且给药时需严格遵守无菌操作原则，需专业人士如医生和护士来操作，不利于病人的依从性，因此药物的临床应用常常遭遇瓶颈。

现有技术中科研人员常利用水溶性聚合物如聚乙二醇修饰连接药物，来延长药物的生理半衰期，降低药物的免疫原性和毒性，但药物在体内的释放和药效有时并不理想。实验中发现通过连接子(linker)将水溶性聚合物和药物连接形成聚合物-药物结合物，药物从结合物链上的降解，可以达到缓释和控释的目的，药物在病灶(例如患癌)部位停留更长时间，可降低给药频率，减少患者用药不便。如专利文献CN200680029849.5公开了一种轭合物，其中包括含有可电离氢原子的芳香族部分如芴、间隔部分和水溶性聚合物。

本发明的发明人经过大量的试验和研究，得到一种多肽和蛋白类药物通过非肽连接子与聚乙二醇的结合物，特别是一种白介素(如白介素2)通过非肽连接子与聚乙二醇的结合物，所述结合物中，药物可以从结合物结构中降解分离，可实现缓释和控释，降低给药频率，大大提高药物的生物利用度和病人的依从性。特别是，发明人对结合物的偶合度进行了更深入的研究，得到偶合度明确的结合物或其混合物，有利于后续药效的优化和药理的研究。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种连接子化合物。

本发明的另一个目的是提供一种聚乙二醇与上述连接子的结合物及其衍生物。

本发明的另一个目的是提供一种聚乙二醇-连接子-药物的结合物。

本发明的另一个目的是提供包含上述结合物及其与药学上可接受的载体或添加剂的药物组合物。

本发明的还一个目的是提供一种上述结合物、药物组合物在制备用于预防和/或治疗疾病的药物中的应用。

具体地，本发明第一方面提供一种化合物，其具有如下结构：

其中，l为1-5的整数，

Z选自：-H和羟基保护基团，

A选自：氨基酸残基、多肽残基、-(CH₂)_i-、-NHCO(CH₂)_i-、-CONH(CH₂)_i-、-(CH₂)_iNH-和-CO(CR₁₅R₁₆)_iNH-中的一种或多种的组合，i为0-6的整数，

所述氨基酸选自：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、组氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸，