[发明专利]一种聚合物在顺铂解毒中的应用

说明书

本发明提供了一种聚合物在顺铂解毒中的应用。本发明提供的式(1)聚合物用作纳米解毒剂，能够在体内循环富集以及面对不同生理环境具有响应性特性，提升对正常组织中顺铂的清除效率，而且，利用肿瘤组织和正常组织不同的微环境，可以进一步提高式(1)聚合物纳米解毒剂结合顺铂的选择性，降低顺铂化疗过程中对肝脏和肾脏的损伤，从而达到在保证治疗效果的前提下提升肿瘤患者化疗耐受性的目的。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种聚合物在顺铂解毒中的应用。

背景技术

顺铂是一种广谱且高效的化疗药物，在临床上被广泛用于恶性肿瘤的联合化疗之中。但是在使用顺铂进行化疗的过程中，往往会给患者带来生理及心理上的痛苦。这主要是由于顺铂具有巨大的肝毒性、肾毒性、神经毒性、和耳毒性，同时能引起严重的胃肠道反应。这些副作用延缓了化疗的继续进行，使得患者的治疗周期延长。

传统的减轻顺铂毒性的方法为对顺铂进行水化，这种方法可以缩短顺铂的血浆浓度半衰期，增加顺铂的肾脏清除率。在此基础上使用利尿剂增加患者的尿液排泄量，从而减轻顺铂化疗对肾脏的损伤。在顺铂化疗前后一定时间内使用小分子解毒剂例如硫代硫酸钠已经被证明可以降低顺铂的肾毒性以及耳毒性，但这种解毒剂会无差别的进行全身性的解毒，从而降低药物对肿瘤细胞的杀伤作用，使化疗效果降低。

纳米干预，即使用纳米级解毒剂从中毒组织中提取毒剂，是一种新兴的治疗策略。合适的尺寸和形态将使纳米解毒剂在体内具有更长的半衰期，有利于结合更多的毒性分子。它还可以通过识别生理屏障和微环境来选择性地降低正常组织中的过量药物。因此，患者对药物的耐受性将得到提高，也为通过更高剂量的药物给药来提高对病变部位的疗效提供了机会。

对于顺铂化疗过程中产生的巨大生理毒性，理想的效果是能够在正常组织中结合毒性分子，而不影响肿瘤区域治疗效果的解毒平台能够降低顺铂的毒副作用，提升患者对顺铂化疗的耐受性。为了实现这种体内的选择性，我们可以利用纳米粒子在体内循环时的富集特性以及肿瘤组织特殊的微环境。具体来说，尺寸较大的纳米粒子趋向于富集在肝脏之中，尺寸较小的纳米粒子趋向于富集在肾脏之中，而通过实体瘤的高渗透性和滞留效应在肿瘤组织富集的纳米粒子，需要较长的时间累积其浓度。同时，肿瘤组织区别于正常组织的微环境，例如低pH值等也可以提升解毒平台的选择性。

浙江大学凌代舜教授团队利用肿瘤组织的酸性微环境，设计了一种在正常生理条件下具有活性，但在低pH值时失活的纳米解毒剂。该解毒剂可以通过降低顺铂化疗引起的活性氧水平升高从而减轻大剂量顺铂化疗时导致的急性肾损伤。同时，该解毒剂可以通过对Nrf2/Keap1通路的调控，将ROS的水平恢复正常，保护肾小管。

我们认为顺铂化疗中的肝脏毒性同样不可忽略，因此，开发一种可以同时减轻顺铂化疗带来的肝肾损伤的纳米解毒平台，在保证治疗效果的前提下提升肿瘤患者的化疗耐受性是有必要的。

目前，临床使用的降低顺铂毒性的手段主要为对顺铂进行水化，即在化疗前12小时静脉滴注等渗葡萄糖溶液，化疗中静脉滴注生理盐水，化疗后静脉滴注20％甘露醇，氯化钾溶液和生理盐水利尿。该过程主要减轻顺铂给肾脏带来的损伤，对其他组织的保护作用未知。使用小分子解毒剂对顺铂进行解毒，会导致顺铂的化疗效果降低。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种聚合物在顺铂解毒中的应用。本发明提供的聚合物具有式(1)结构，其具有较好的选择性，保证对肿瘤组织治疗效果的前提下提升对正常组织中顺铂的清除效率，降低顺铂在化疗过程中对肝脏和肾脏的损伤，进而达到保证治疗效果的同时提升肿瘤患者化疗耐受性的目的。

本发明提供了一种聚合物在顺铂解毒中的应用，所述聚合物具有式(1)结构：

其中，m为100～120，n为3～10。

优选的，所述式(1)所示聚合物通过以下制备方法制得：