[发明专利]一种新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种新型1‑甲基吡咯烷‑2‑丙烯酸的制备方法，其特征在于：以D‑脯氨酸为原料，经过甲基化得到中间体Z1或采用BOC保护基或CBZ保护基对氮进行保护得到BOC保护的中间体Z1或CBZ保护的中间体Z1，中间体Z1、BOC保护的中间体Z1或CBZ保护的中间体Z1与十二硫醇进行酯化反应得到甲酸硫酯中间体，甲酸硫酯中间体再经过福山还原得到1‑甲基吡咯烷‑2‑甲醛或BOC保护的或CBZ保护的甲醛中间体，所述BOC保护的或CBZ保护的甲醛中间体再脱去相应的保护基并甲基化得到1‑甲基吡咯烷‑2‑甲醛。无需将脯氨酸反应成醇，操作简单，处理方便。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法。

背景技术

1-甲基吡咯烷-2-基丙烯酸盐酸盐结构式为：

属于D-脯氨酸衍生物，是恒瑞医药公司研发的抗肿瘤药物新药吡咯替尼(Pyrotinib)的一个关键中间体。

目前的合成方法中有以下三种：

1、WO2017186140A1中公开方法：

该反应需要柱层析纯化，不利于生产。

2、CN108314639B中公开的方法：

该方法跟WO2017186140A1的方法一样，需要在BOC保护下，先将脯氨酸反应成醇，再进行氧化得到醛。

3、CN111018767B中公开的方法：

该方法制备酰氯的过程中，产物收率较低，且整个反应容易粘稠，后处理不方便，同时在还原过程中，需要特殊催化剂，价格昂贵，成本较高。

发明内容

针对现有技术中所存在的不足，本发明的目的在于提供另一种新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法，无需将脯氨酸反应成醇，操作简单，处理方便。

为实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：一种新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法，其特征在于：以D-脯氨酸为原料，经过甲基化得到中间体Z1或采用BOC保护基或CBZ保护基对氮进行保护得到BOC保护的中间体Z1或CBZ保护的中间体Z1，中间体Z1、BOC保护的中间体Z1或CBZ保护的中间体Z1与十二硫醇进行酯化反应得到甲酸硫酯中间体，甲酸硫酯中间体再经过福山还原得到1-甲基吡咯烷-2-甲醛或BOC保护的或CBZ保护的甲醛中间体，所述BOC保护的或CBZ保护的甲醛中间体再脱去相应的保护基并甲基化得到1-甲基吡咯烷-2-甲醛，反应式为：

上述方案中：1-甲基吡咯烷-2-甲醛再经过witting反应得到1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸乙酯，1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸乙酯经过水解后得到1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸或其盐酸盐，反应式为：

上述方案中：中间体Z1的合成为：将D-脯氨酸溶于甲醇中，加入多聚甲醛和催化剂，投入高压釜中，通入氢气，反应至监控原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体Z1。

上述方案中：BOC保护的中间体Z1的合成为：在反应容器中投入D-脯氨酸和二氯甲烷，室温搅拌下加入三乙胺，搅拌后，加入二碳酸二叔丁酯，保温25-30℃反应5-6小时，降温至0℃，用盐酸调节pH值1-2，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得无色油状物，加入石油醚打浆，析出白色固体，过滤，干燥得BOC保护的中间体Z1。