[发明专利]一种新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法

权利要求书

1.一种新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法，其特征在于：以D-脯氨酸为原料，经过甲基化得到中间体Z1或采用BOC保护基或CBZ保护基对氮进行保护得到BOC保护的中间体Z1或CBZ保护的中间体Z1，中间体Z1、BOC保护的中间体Z1或CBZ保护的中间体Z1与十二硫醇进行酯化反应得到甲酸硫酯中间体，甲酸硫酯中间体再经过福山还原得到1-甲基吡咯烷-2-甲醛或BOC保护的甲醛中间体或CBZ保护的甲醛中间体，所述BOC保护的甲醛中间体或CBZ保护的甲醛中间体再脱去相应的保护基并甲基化得到1-甲基吡咯烷-2-甲醛，反应式为：

2.根据权利要求1所述新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法，其特征在于：1-甲基吡咯烷-2-甲醛再经过witting反应得到1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸乙酯，1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸乙酯经过水解后得到1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸或其盐酸盐，反应式为：

3.根据权利要求1所述新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法，其特征在于，中间体Z1的合成为：将D-脯氨酸溶于甲醇中，加入多聚甲醛和催化剂，投入高压釜中，通入氢气，反应至监控原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体Z1。

4.根据权利要求1所述新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法，其特征在于，BOC保护的中间体Z1的合成为：在反应容器中投入D-脯氨酸和二氯甲烷，室温搅拌下加入三乙胺，搅拌后，加入二碳酸二叔丁酯，保温25-30℃反应5-6小时，降温至0℃，用盐酸调节pH值1-2，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得无色油状物，加入石油醚打浆，析出白色固体，过滤，干燥得BOC保护的中间体Z1。

5.根据权利要求1所述新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法，其特征在于，CBZ保护的中间体Z1的合成为：在反应容器中投入D-脯氨酸和水，搅拌溶清，加入碳酸钠，搅拌30分钟，降温至0℃左右，滴加预先配置的氯甲酸苄酯甲苯溶液，滴加完毕，保温0℃左右，反应30分钟，升温至20-25℃反应至反应完毕，加入水，过滤，滤液分层，水层用甲苯提取，合并水层，用盐酸调PH值至1-2，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得到油状物CBZ保护的中间体Z1。

6.根据权利要求4-5任一项所述新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法，其特征在于，甲酸硫酯中间体的合成为：在反应容器中加入中间体Z1或BOC保护的中间体Z1或CBZ保护的中间体Z1，加入缩合剂1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、DMAP，加入二氯甲烷，氮气置换后，氮气保护下，降温至0-5℃；滴加预先配置好的十二硫醇二氯甲烷溶液，保温反应1-1.5小时，加水洗涤，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，溶剂旋干，得到黄色油状物甲酸硫酯中间体。

7.根据权利要求6所述新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法，其特征在于，1-甲基吡咯烷-2-甲醛的合成为：在反应容器中投入氮甲基保护的甲酸硫酯中间体、Pd/C、丙酮，氮气置换后，氮气保护下，降温至0-5℃，滴加三乙基硅烷，滴加完毕，保温反应8-9小时，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷提取，饱和碳酸钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，旋干，得1-甲基吡咯烷-2-甲醛。

8.根据权利要求6所述新型1-甲基吡咯烷-2-丙烯酸的制备方法，其特征在于：在反应容器中投入BOC保护的甲酸硫酯、Pd/C、丙酮，氮气置换后，氮气保护下，降温至0-5℃，滴加三乙基硅烷，滴加完毕，保温反应8-9小时，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入50ml二氯甲烷提取，40ml饱和碳酸钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥后，旋干，得BOC保护的甲醛中间体；

在反应容器中中投入BOC保护的甲醛中间体，加入二氯甲烷，室温搅拌下滴加三氟乙酸，室温反应1-1.5小时，反应完毕，将反应液浓缩至干，加入二氯甲烷，加入碳酸钠，搅拌下，滴加入碘甲烷,室温下搅拌反应2-3小时，过滤，减压浓缩至干，得到1-甲基吡咯烷-2-甲醛。