[发明专利]一种具有紫外可见吸收和荧光发光特性的N^N^N配体的制备方法和应用

说明书

本发明属于光动力疗法光敏剂技术领域，具体涉及一种具有紫外可见吸收和荧光发光特性的N^N^N配体的制备方法和应用，本发明公开的N^N^N配体由2,2′:6′,2″‑三联吡啶‑4′‑甲醛与1,2,3,3‑四甲基‑3H‑吲哚鎓碘化物或1‑乙基‑2,3,3‑三甲基‑3H‑吲哚‑1‑鎓碘化物或1‑乙基碘化2,3,3‑三甲基苯并吲哚经反应后制备得到。相较于传统N^N^N配体，具有更好的紫外可见吸收以及更好的荧光发光能力，用于金属配合物光敏剂合成，可有效改善光敏剂的光学性质，从而提高其光动力治疗作用；同时，本发明的N^N^N配体对于常见的人体宫颈癌细胞株具有很强的生长抑制能力，有助于开发高效的抗癌药物。

技术领域

本发明属于光动力疗法光敏剂技术领域，具体涉及一种具有紫外可见吸收和荧光发光特性的N^N^N配体的制备方法和应用。

背景技术

癌症是全世界最致命的疾病之一。目前对癌症的传统治疗手段主要包括手术切除法、化学疗法和放射疗法。而光动力疗法(PDT)作为一种新型的治疗方式，与传统方法相比具有无创、时空操控性准确等优势，从而受到广泛的关注。理想情况下，光敏剂(PS)在黑暗中的毒性是可以忽略不计的，但可以通过特定波长的光照射激活以产生细胞毒性活性氧(ROS)。ROS可以迅速破坏附近的生物分子(蛋白质、脂质或核酸等)，最终导致细胞死亡。目前，虽然已经报道了多种不同的PS，例如卟啉、BODIPY和花菁染料等。但是多数PS存在水溶性差和易光漂白的缺点，导致它们在癌症PDT治疗中的效果受到了削弱。而作为替代品，钌(Ru)、铱(Ir)配合物等金属配合物被认为是很有前途的治疗剂，显示出非常有吸引力的光物理特性，如高水溶性、良好的光稳定性和高ROS产生能力等。因此，使用金属配合物进行PDT引起了极大的兴趣。值得一提的是，配合物TLD-1433作为PS用于PDT治疗膀胱癌已完成了II期临床试验，这大大提高了PDT中新型金属配合物的研发热情。

理想的PS必须具有强烈的可见光吸收，有效的体系间交叉(ISC)效率、高ROS产量、深层的组织渗透性以及长波长激发性能。其中，长波长激发能够把对正常组织的光损伤降到最低，获得较好的组织穿透力和优秀的空间分辨率，因此PS的长波长激发对于确保有效的治疗效果至关重要。目前，已经报道了多种金属配合物用于光动力治疗，但大多数光敏剂仍然需要在紫外线或可见光的短波长激发照射下才能产生ROS，而紫外线或可见光的短波长激发由于组织穿透深度问题，从而限制了PS在深层组织和实体肿瘤中的应用。为解决组织穿透深度的问题，有研究开发了通过双光子过程激活的近红外区间(NIR)金属配合物光敏剂，但其激发效率低下，激活仅发生在高强度脉冲激光的焦点处。因此，双光子吸收的金属配合物光敏剂对于PDT具有一定的缺陷。可见，开发在长波长直接激活的金属配合物对于PDT来说是很有前途的。

当前，常规的N^N^N配体由于光理化性质较差(比如紫外可见吸收和荧光发射能力差)，从而限制了N^N^N在PDT中的应用，而通过对配体引入大共轭结构，可有效改善其光理化性质；同时，通过引入过渡金属原子与配体形成配合物，可以提高金属配合物光敏剂的ISC能力，可以有效增强HOMO和LUMO的分离。因此，通过合理结构修饰的N^N^N配体与过渡金属形成的金属配合物光敏剂可以明显地将过渡金属配合物的优点与长寿命的三重金属配体电荷转移(³MLCT)态和荧光分子在长波长下的强π-π*跃迁结合起来，从而具有高ROS生成能力和长波长激发特点，能够显著提高其PDT治疗效果。因此，有必要研发新型的N^N^N配体，以提高N^N^N配体的紫外可见吸收和荧光发射能力，以改善其在光动力治疗中的作用。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明的首要目的是提供一种具有紫外可见吸收和荧光发光特性的N^N^N配体。

本发明的第二个目的是提供上述具有紫外可见吸收和荧光发光特性的N^N^N配体的制备方法。

本发明的第三个目的是提供上述具有紫外可见吸收和荧光发光特性的N^N^N配体的应用。

本发明的上述第一个目的是通过以下技术方案来实现的：